肺脏是机体对氧化应激极为敏感的器官。生物抗氧化剂是指生物体内合成的具有抗氧化作用或诱导^〔1〕抗氧化剂产生的一类物质。因此, 从氧化角度对肺癌进行有关饮食中单一抗氧化物生物化学机制研究, 将提供较为实用的肺癌预防方法。现针对饮食中生物抗氧化剂与肺癌预防的相关研究情况综述如下。

1 氧化损伤与肺癌

氧化损伤是致癌物导致癌变发生的重要机制之一。在致癌物代谢和细胞新陈代谢的过程中, 产生大量的活性氧类(reactive oxygen species, ROS), 导致DNA损伤。8-羟基脱氧鸟苷(8-OH-dG)的产生即为主要损伤类型, 是DNA发生严重错配损伤(mispairing lesion)引起G:C →T:A颠换(transversion)所致。绝大多数肺癌组织都可检出这种氧化标志物。在吸烟者淋巴细胞中其含量显著高于不吸烟者。8-OH-dG是一种高致突变性损伤, 可阻止DNA链的延伸, 若不能及时修复, 可引发肿瘤的发生。吸烟是肺癌发生最明确的危险因素。烟草中的多酚类化合物如儿茶酚及对苯二酚, 可产生过氧化氢和超氧化自由基, 后者被证明是肿瘤促进剂。而且, 最近的研究发现, 这些氧化物可影响蛋白激酶C (protein kinase C, PKC)介导的信号通路, 从而促进肿瘤的扩散^〔2〕。

2 饮食中的抗氧化剂 2.1 维生素类抗氧化剂

维生素E(VE)是一种重要的脂溶性抗氧化剂, 又名生育酚。美国马里兰州癌症研究所的伍德森和芬兰赫尔辛基市国家公共卫生研究所进行了一项肺癌预防研究^〔3〕。对29 133名成年芬兰男子进行了队列研究, 平均随访6.1年, 期间发生肺癌1 144例。研究者测试他们血液中α-生育酚(维生素E前体及其主要活性形式)的含量。结果显示, 维生素E含量高的人, 其患肺癌的概率比普通人低19%。而且, 最有可能从高α-生育酚血清水平中得益的男性是年龄低于60岁、烟龄不超过40年以及在实验中服用含有α-生育酚维生素E补充物的男性。这一发现进一步证实了足够的维生素E状态对减少肺癌发病率的重要性, 尤其是对吸烟者。维生素E确实能阻止癌细胞最初阶段的生长。人们已经知道, 癌细胞是细胞的失控增殖, 而维生素E作为一种抗氧化剂, 能吸附到受损细胞的表面, 并激发它们"自杀"。同时, 维生素E也能增强人体免疫能力, 能防止癌细胞侵入人体血管内, 从而截断肿瘤获取营养的管道。

维生素C(VC)也是重要的抗氧化剂。但是在对其与肺癌关系的研究中, 其确切作用尚未得以证实^〔4〕。有研究认为, 由于饮食中类胡萝卜素β-玉米黄质与VC高度相依, 因此, 调整吸烟后, VC与肺癌发生之间存在的负相关可能是β-玉米黄质的作用。剔除后者的因素后, 差异无统计学意义。多环芳烃(PAH)是经典的多环芳烃类物质, 是香烟中的一种主要成分。研究发现, 肺癌的发生部分归因于此种物质的过度暴露。吸烟者血液中PAH-DNA加合物的水平明显高于非吸烟者, 已作为肺癌癌前期生物标志物之一。Mooney等^〔5〕设计了一项临床随机实验, 每日吸烟10支以上及血清肌酐 > 25 ng/ml者作为研究对象。采用双盲法, 实验组每日给予500 mg的VC和400 U的VE, 对照组给予安慰剂。发现在抗氧化维生素组可显著降低女性吸烟者血液中PAH-DNA加合物的水平。此外, 有研究^〔6〕通过观察染石英粉尘大鼠肺泡巨噬细胞一氧化氮合酶(NOS)及一氧化氮(NO)含量的变化, 也间接证实了维生素C、E的抗氧化效应。

叶酸在癌症发生的过程中占有一定地位, 它参与DNA合成、甲基化和DNA损伤修复。对于血清或饮食中叶酸含量与肺癌发生危险的关系也有较多研究。一些研究认为它们之间存在负相关。Voorrips等^〔7〕对58 279名荷兰男性进行队列研究, 随访6.3年, 期间发生939例肺癌。通过问卷调查和饮食成分的计算, 认为只有维生素C和叶酸的摄入与小细胞鳞癌和腺癌存在统计学负相关。但是, 并非所有的研究都得出这样的结论^{〔8, 9〕}。

2.2 类胡萝卜素类抗氧化剂

类胡萝卜素是自然界广泛存在的天然色素。其分子结构中存在多个共轭双键, 具有捕获、淬灭单线态氧和自由基的能力, 是有效的抗氧化剂^〔10〕。可减少自由基对细胞遗传物质和细胞膜的损伤, 阻止光氧化和脂质氧化。类胡萝卜素对自由基的淬灭和捕获能力随类胡萝卜素分子共扼双键数量的增加而增强^〔11〕。它通过与自由基反应生成无毒产物或者中断自由基的连锁反应来清除体内自由基^〔12〕。由于这种特性, 过氧化自由基很容易与类胡萝卜素结合, 形成类胡萝卜素自由基。这种作用受氧分压的影响, 氧分压越小, 作用越强。由于哺乳动物体内氧分压较低, 因而类胡萝卜素是生物体中一种有效的抗氧化剂。

有关类胡萝卜素与肺癌发生、发展关系的研究主要见于β-胡萝卜素、番茄红素、黄体素和玉米黄质。Dominique S Michaud研究^〔13〕发现, 在非吸烟者中, α-胡萝卜素摄入量占前20%的人同后20%的人相比, 发生肺癌的危险低63%。β-胡萝卜素、黄体素和β隐黄素也有类似不明显的降低癌症危险的趋势。在排除饮食评价时间与随访时间相差4~8年的因素后, 发现两者间仍有很强的关联。认为类胡萝卜素与发生肺癌危险间的确有一段相当长的潜伏期。研究报道, 在排除吸烟因素的影响后, 类胡萝卜素与肺癌之间的关联明显减弱。但根据类胡萝卜素的生物利用度调整评分后, 番茄红素与肺癌危险在吸烟者和非吸烟者中都有很强的负相关。Yuan等^〔4〕在1993~1998年对63 257名新加坡中国成年人进行前瞻性队列研究, 以了解饮食因素和肺癌发生的关系。在6年的随访中, 发生肺癌482例。调整年龄、吸烟等因素外, 饮食中玉米黄质含量与肺癌的发生存在显著负相关, 认为玉米黄质可以作为人类肺癌发生的化学预防剂。

番茄红素是胡萝卜素的异构体, 是膳食中一种重要的类胡萝卜素, 主要存在于番茄及其制品、西瓜、石榴中。番茄红素的抗氧化性能是天然类胡萝卜素中最强的。番茄红素通过淬灭单线态氧预防脂类过氧化, 保护生物膜免受自由基的损伤。其机制是番茄红素通过接受不同电子激发态的能量, 使单线态氧的能量转移到番茄红素, 生成基态氧分子和三重态的番茄红素, 三重态的番茄红素通过与溶剂的一系列旋光和振动反应得到再生。因此, 一个番茄红素分子可以淬灭数千个单线态氧^{〔14, 15〕}。除此之外, 番茄红素可以阻止内源性氧化剂造成的自发基因突变, 通过保护DNA免受氧化损伤而起到抗氧化的作用。另外, 番茄红素还有抑制癌细胞增殖和调节激素状态等作用。

流行病学研究提示, 饮食中富含番茄红素的饮食与低肺癌发生率有一定关联。对此, 已有相当多的病例-对照和队列研究^〔16〕。多数病例-对照研究得出的相对危险度估计, 番茄类食品高摄入组或血清中番茄红素浓度较高组, 发生肺癌的危险性与相应对照组相比较低(OR值0.27~0.93), 显示番茄红素具有一定保护效应。但是, 从队列研究中尚未得出肯定结论。

对于肺癌与类胡萝卜素类的关系, 国内也有相应的研究。吕全军等^〔17〕采用Cox模型对云锡矿工肺癌发生与膳食蔬菜、类胡萝卜素食入量之间的关系进行了探讨。研究发现, 只有β-胡萝卜素和α-胡萝卜素与云锡矿工肺癌发生相对危险性呈负相关关系, 尤其是α-胡萝卜素, 在调整年龄、工龄、吸烟后, 对云锡矿工肺癌发生仍然具有中等强度预防作用(RR=0.5~0.75, P < 0.05)。

探讨基因多态性与肺癌易感性的关系是当今肺癌预防的热点研究。研究发现, 谷胱甘肽硫转移酶(GSTs)与肺癌的发生有一定关系^〔18〕。进一步研究认为, 谷胱甘肽硫转移酶M1 (GSTM1)与胡萝卜摄入具有协同作用^〔19〕, 血浆胡萝卜素水平与DNA损伤呈负相关, 尤其在GSTM1缺失的对象中。

2.3 微量元素铁、锌、钙参与体内活性氧的代谢

关于人群血清铁、锌、钙含量与肺癌发生、发展的关系也有较大量的研究。哈佛大学公共卫生学院基于医院设计了一项病例-对照研究^〔20〕, 探讨饮食中微量元素的摄入与肺癌发生的关系。其中肺癌病例923例, 健康对照1 125例。结果表明, 这些营养素在肺癌发生的过程中具有重要作用, 其在吸烟者中尤为明显。但是结论尚需要大规模的队列研究来证实。锌在细胞电子传导、细胞增殖、免疫功能和抗击自由基等生理生化过程中有着广泛的作用。作为染色体结构的组成部分, 它对DNA的完整性有重要的影响。锌还是约1000种蛋白的组成成分, 包括电子转运蛋白、带锌的DNA结合蛋白、CuZnSOD和几种与DNA损失有关的蛋白如p53。

研究发现, 体内低锌水平者DNA氧化损伤增加。母猴体内锌缺乏可致子代肝脏中8-OH-dG含量显著升高, 其机制一般认为锌缺乏促进氧化物的产生和释放, 引起氧化应激和DNA损伤。另外, 体内低锌影响DNA损伤修复系统的运转, DNA损伤率因而升高。Ho等^〔21〕研究发现, 锌缺乏可诱导人肺纤维细胞氧化损伤增加和p 53表达的改变。p 53是重要的肿瘤抑制因子, 它是含锌的DNA修复蛋白。体内锌含量稍低于正常水平时, p 53的表达因DNA损伤而上调; 当锌水平低于正常的50%时, p 53蛋白构象发生改变, DNA结合活性降低, 造成DNA氧化损伤增加, 而修复能力同时下降。因此, 锌对于维持DNA完整性具有重要作用, 充足的锌补给对于预防DNA损伤和癌症发生也有一定的意义。

在饮食锌摄入与肺癌关系的人群流行病学研究中, 有报道认为食物锌的大量摄入可降低绝经期前妇女发生肺癌的危险^〔22〕。

3 展望

有关饮食中单一抗氧化物质与肺癌的关系研究尚难有统一的结论。在人群研究中, 饮食中各种营养物质往往同时存在, 互相影响。另外, 未得到确定结论还可能因为以下因素:抗氧化物质的最佳食入量、存在形式、抗氧化物质之间的交互作用、脂肪含量对抗氧化物质吸收和排出的影响、器官组织的特异性等等。但是, 不管怎样, 这些研究为肺癌的预防提供了良好可行的前景, 合理补充膳食中维生素、类胡萝卜素无疑会提高身体的抗氧化能力, 从而降低肺癌发生的危险。