肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占肺癌的85%，其5年生存率仅约为19%^[1]。肺癌主要通过淋巴系统播散，其中NSCLC已经形成了一定的淋巴结转移模式，一般先浸润肺内淋巴结，然后是肺门淋巴结，最后到纵隔淋巴结^[2]。纵隔淋巴结有无转移决定着NSCLC后续治疗方案制定^[3]，因此纵隔淋巴结转移的准确评估是NSCLC分期和治疗的关键。计算机断层扫描（computed tomograph, CT）是术前诊断NSCLC淋巴结转移的常用手段^[4]，然而，并不是所有的纵隔转移淋巴结均可在术前通过CT识别。为此，本文将综述NSCLC纵隔引流模式及纵隔淋巴结转移在CT评估方面的进展，以期为更准确、无创地评估NSCLC患者的纵隔淋巴结的转移提供参考依据。

1 NSCLC肺淋巴引流模式 1.1 肺淋巴结引流路径

肺淋巴结引流模式主要分为2种：肺引流和纵隔引流。肺淋巴结可分为肺内淋巴结和支气管肺淋巴结，支气管肺淋巴结可进一步分为肺叶淋巴结和肺门淋巴结^[5-6]，肺叶淋巴结一般位于肺段支气管开口的分支点，而肺门淋巴结则作为桥梁，连接肺叶淋巴结和纵隔淋巴结。NSCLC的淋巴结转移一般按照由近及远、由下向上、由肺内经肺门向纵隔淋巴结的顺序转移，少数也可发生“跳跃式”纵隔淋巴结转移，即跳过肺内肺门淋巴结，直接转移到纵隔淋巴结^[2,5,7]。

1.2 肺淋巴结引流在NSCLC转移中的作用

肺的解剖学淋巴结引流模式和淋巴结转移之间存在着紧密联系。目前，对于如何正确地评估NSCLC的纵隔淋巴结转移以更加精准地进行治疗，医学界存在不同的观点与争议。争议的焦点主要为NSCLC患者肺切除术后是否进行根治性淋巴结切除术、选择性淋巴结切除术或仅淋巴结取样。这些争议推动了对纵隔淋巴结引流模式的认识。

判断纵隔淋巴结的转移主要依据淋巴结转移区的评估。NSCLC由纵隔引流至特定淋巴结区被认为是肺叶依赖性的转移方式^[8-10]，上叶NSCLC易向上纵隔淋巴结转移，下叶NSCLC倾向转移至下纵隔及隆突下淋巴结，而右肺中叶的NSCLC，据报道隆突下淋巴结转移的概率最大^[2]。右肺上叶NSCLC最常转移到4区淋巴结^[10-11]，极少发生下纵隔淋巴结的受累，且仅7区淋巴结转移少见^[12]。但右肺上叶NSCLC当出现多区淋巴结转移时，7区及下纵隔淋巴结可能发生转移,表明疾病进入更晚期，预后不良。

4区（包括4R和4L）是纵隔淋巴引流的重要节点，尽管4区淋巴结转移率高但切除率较低^[11]。这可能与4R区淋巴结周围复杂的解剖结构有关，该区域毗邻气管、支气管、肺动脉、上级腔静脉和奇静脉，清扫难度大^[11,13]。4L区被主动脉弓遮挡，且与左侧喉返神经与胸导管相邻，解剖关系复杂，清扫时易损伤喉返神经和胸导管^[14-17]。另外研究表明，右肺NSCLC通常转移至纵隔；左肺NSCLC术后若发生局部复发，转移淋巴结多发生在4R和7区^[17]。这表明左肺NSCLC的复发和转移路径可能与右侧不同，肿瘤细胞可通过7区淋巴结扩散至对侧纵隔^[12]。

纵隔淋巴结转移的解剖路径，称为“淋巴链”，该系统不仅考虑从原发肺位置到纵隔的淋巴转移路径，还纳入了纵隔淋巴结各区间的相互关系^[18]。NSCLC多淋巴结链受累通常预示着比单个淋巴结链受累有较差的预后，如转移的纵隔淋巴结在“一链”内，而不是“一区”，患者5年生存率仅约为36%^[19]。此外，研究还发现在一个“链”内的单区和多区转移相关联，例如，发生4R区转移患者的2区转移率明显高于4R区无转移患者^[11]，这可能因2R与4R区同属于一条淋巴引流链^[11-12]。

不同淋巴引流链的节点并非孤立存在，它们之间存在关联，共同构成了复杂的淋巴网。例如，4R与4L区相互贯通，虽分属于不同引流链，但在7区交汇^[20]。研究发现，4R区淋巴结转移患者7区转移率（42.0%），显著低于4R区无转移的患者（68.5%）^[11]。此外，有7区淋巴结转移的患者，2、3和4区转移率均低于无7区转移的患者^[11]。这可能由于2、3、4与7区分属于上下纵隔，处于不同的淋巴引流链，因此上纵隔肿瘤很少转移至7区。尽管目前对于4区和7区淋巴结转移的患者预后仍存在争论，但仅4区或7区淋巴结转移NSCLC患者的预后较差^[11]，同时两区在纵隔引流途径中处于关键位置^[20]。因此，对此4区和7区淋巴转移的评估就显得尤为重要。

关于NSCLC患者选择性淋巴结清扫与系统性淋巴结清扫的争议一直存在。某些研究提出可根据肺叶依赖性规律实施选择性淋巴结清扫^[21-22]；然而，多数研究为更精确地进行疾病分期，推荐系统性淋巴结清扫^[10,23]。根据国际肺癌研究协会的建议，系统性淋巴结清扫范围应覆盖至少3个区的纵隔淋巴结，且必须包含隆突下淋巴结^[2]。隆突下淋巴结如十字路口般汇聚来自胸腔器官的淋巴管，并与各肺叶保持交互联系^[12]，这凸显了7区在纵隔淋巴结转移中的重要地位。而对于4区淋巴结的清扫，则尚未做具体要求。

2 CT评估纵隔淋巴结转移

病理学检查是诊断NSCLC纵隔淋巴结转移的“金标准”，但需通过手术、胸腔镜或纵隔镜进行淋巴结清扫或取样^[24-25]。由于病理学检查具有侵入性操作、有创性及可发生并发症等缺点，导致可操作性和患者依从性较差。因此，寻求一种安全准确预测淋巴结转移的方法对优化治疗靶区有重要临床意义。

CT检查在判断淋巴结是否转移的主要依据是肿瘤细胞是否导致淋巴结影像学特征的变化，如大小、形状和密度等。在转移的不同时期，淋巴结的影像学特征也会有不同。对于微小转移灶，CT检测到淋巴结影像学上的表现可能仍然正常。同时，淋巴结转移的影像学表现异常也可能出现在炎症、肉芽肿、淋巴结反应性增生等良性病变中。

淋巴结转移时通常表现为淋巴结肿大^[26]。因淋巴结短径与其实际大小有较好的相关性，对于纵隔淋巴结大小的测量目前主要采用短径测量^[27]。因此，临床上常以纵隔淋巴结短径 > 1 cm作为淋巴结转移的判断标准。纵隔淋巴结的三维测量应为长径、次长径（宽）和短径，但临床常用的二维影像学轴位扫描，导致纵隔淋巴结长径和短径的测量结果往往与实际大小不符。纵隔淋巴结的影像学测量值受其空间位置影响，当纵隔淋巴结的长径与图像平行时，长径的测量值才是准确的；同样原因短径测量值有时也不能真实反映纵隔淋巴结的大小。因此，目前对于纵隔淋巴结测量标准存在广泛争议，有研究^[28]通过测量纵隔淋巴结的最大横截面积等多个观察指标，作为比短径更好的判定淋巴结转移依据，但其临床实际应用价值尚需进一步验证。

纵隔淋巴结肿大与肺癌具有较高的相关性，被视为肺癌淋巴结转移的危险信号^[29]。但纵隔淋巴结肿大是多种疾病的常见胸部影像学表现，与恶性肿瘤转移、血液系统疾病、炎症、自身免疫性疾病等均可能有关^[30]，有时转移的纵隔淋巴结并不一定肿大^[26,31]，而且不同节点淋巴结的大小和数目也有所不同。因此，仅通过淋巴结的大小来判断纵隔淋巴结转移可能会导致较高的假阴性率和假阳性率。另外，CT检查主要依赖于人眼对图像的视觉分析，观察者的主观偏差难以避免，所以在诊断纵隔淋巴结转移的灵敏性和特异性方面存在一定的局限性。

3 CT影像组学评估纵隔淋巴结转移

影像组学是通过从大量影像数据中提取和分析特征，实现对病变的定量和定性分析^[32]。近年来，影像组学的发展在NSCLC纵隔淋巴结转移的评估中发挥出重要作用，研究者通过CT平扫和增强，把肿瘤原发灶和淋巴结作为感兴趣区域（region of interest，ROI），进行了大量研究并取得显著结果。

3.1 基于原发肿瘤的CT影像组学

NSCLC的研究发现原发肿瘤先诱导前哨淋巴管生成，随后肿瘤细胞通过这些新生的淋巴管途径迁移至周围淋巴结^[33-34]。这意味着转移的淋巴结与原发肿瘤之间存在一定的生物学联系^[25,35-36]。基于此，有研究将原发肿瘤作为ROI，以淋巴结的病理诊断为标准，利用影像组学技术预测NSCLC淋巴结的转移。Cong等^[37]利用411例NSCLC患者原发肿瘤的CT静脉期提取了10个影像组学特征，构建了淋巴结转移预测模型，该模型训练组和验证组的受试者工作特征曲线下面积（the Area under thereceiver operating characteristic cure，AUC）分别为0.79和0.73，优于常规CT检查和形态学模型。Liu等^[38]将CT放射组学特征和CT语义特征“胸膜凹陷征”融合，构建了周围型肺腺癌淋巴结转移预测模型，AUC值达到了0.758，明显优于仅依靠CT语义特征的模型。这些研究表明，原发肿瘤的影像组学特征在预测淋巴结转移上具有显著的有效性。同时原发肿瘤和淋巴结本身的异质性和所处微环境的不同^[25]，以及淋巴结转移受其引流模式的影响，利用影像组学分析淋巴结异质性就显得更为重要。

3.2 基于淋巴结的CT影像组学

Andersen等^[39]通过增强CT图像对29名NSCLC患者的46个纵隔淋巴结的纹理进行评估，发现良性和恶性淋巴结的纹理特征有显著差别。该研究利用筛选出的纹理特征，构建纵隔淋巴结转移logistic回归预测模型，该模型的AUC值达到0.834。Sha等^[40]基于三时相构建平扫、动脉、静脉和两时相的差值等建立6个NSCLC纵隔淋巴结转移预测模型，其中基于平扫CT建立的模型预测能力最好，AUC值达0.926，表明淋巴结影像学特征可较好地预测纵隔淋巴结的转移。

关于平扫和增强CT的优劣，研究显示转移淋巴结内部的血流比非转移淋巴结的血流更为不均匀^[36]，而这种血流差异只能通过增强方式才能展现。另有研究指出动脉期CT图像中经常产生显著的伪影，干扰小淋巴结的显示与影像学特征提取。尽管有研究^[28,40]表明平扫期影像组学模型具有更好的预测性能，但增强图像含有血流等重要信息。此外，有研究指出静脉期的病变强化程度更为精确，静脉期能够反映淋巴结内部的微血管生成和血流灌注，可更好地呈现纹理特征，获得更多的淋巴结内部异质性信息；而平扫只能反映淋巴结的非均质性^[41]。

CT影像组学提供了人眼所看不到的转移淋巴结内部特征，可对淋巴结进行定量实时监测，为无创评估纵隔淋巴结转移提供了新技术与新思路。

4 总结与展望

目前，选择何种淋巴结清扫方式可使NSCLC患者获得最大生存益处是精准治疗面临的主要困难。因此，早期无创评估淋巴结转移、辅助分期以及治疗方式的选择成为解决问题的关键。CT影像组学通过揭示肉眼无法观察到的淋巴结内部影像学特征，实现了对转移淋巴结的定量实时监测，为非侵入性评估纵隔淋巴结转移提供了新方法。然而，在NSCLC纵隔淋巴结转移的研究中，CT影像组学也存在一定的局限性。ROI的勾画多采用半自动方法，其主观性较强，导致可重复性不佳。新兴的深度学习技术能够较好地解决上述问题，其通过减少人为勾画ROI的误差提高了评估纵隔淋巴结转移的精确度。但目前深度学习技术面临2个亟需解决的问题：一是由于图像质量原因应用该技术时，可能会将多个连续的淋巴结合并为一个单元；二是注释问题，簇状淋巴结中的个体有时难以区分，且无法在图像中准确标出边界。上述问题可能影响深度学习模型在评估纵隔淋巴结转移中的准确性^[30]。

目前的研究大多数集中在肿大的转移淋巴结的影像组学分析，而对于非肿大纵隔淋巴结是否转移的研究相对较少，这可能主要是因为非肿大淋巴结的ROI难以勾画，异质性提取较为困难。此外，尽管影像组学能够较好地预测淋巴结转移情况，但其最终诊断仍需依赖病理检查。

通过融合纵隔淋巴结引流模式、影像组学和生物标志物等多元化的特征，利用基因和蛋白质组学等先进的技术，对NSCLC的纵隔淋巴结转移进行评估，将会极大提高预测的准确性，同时也为NSCLC纵隔淋巴结清扫范围的确定提供更加科学的依据。