宫颈癌是女性生殖系统常见的恶性肿瘤，其治疗方法包括手术、放疗和化疗^[1-3]。其中，配合同步化疗的图像引导放疗（image guided radiotherapy，IGRT）是局部中晚期宫颈癌推荐治疗技术^[4-6]。该技术使得肿瘤局部控制率显著上升，大部分危及器官毒性显著下降。然而，患者存在一定的放射性膀胱炎（radiation cystitis，RC）发生几率^[7-9]。RC一般发生于IGRT后1～6个月，多数属于晚期放射性炎症。RC同膀胱剂量分布密切相关，放疗计划系统中剂量分布评价工具决定了RC预测准确度。传统上，放疗医师或物理师采用剂量体积直方图（dose and volume histogram，DVH）和剂量热点评价膀胱剂量分布并预测RC，该方法已被证明具有一定的科学性和可行性^[8-9]。然而，膀胱属于薄壁组织（厚度为5～10 mm），将其视为平面并行剂量分布评价极具研究价值。

国外于2009年首次提出将剂量表面积直方图（dose and surface histogram，DSH）作为一种新的放疗计划评价工具的设想^[10]，并于2019年首次应用DSH对薄壁器官剂量分布进行了评价^[11]。目前，国内尚无DSH的概念和应用研究报道。为了填补国内相关领域的空白和深入量化DSH的临床应用价值，本研究以DVH为参考，评价了DSH对RC的预测价值。

1 资料与方法 1.1 患者和资料

收集2013年5月—2023年5月河北北方学院附属第一医院HIS系统中宫颈癌患者及其资料用于回顾性研究。纳入标准：①年龄 ≥ 18岁。②患有国际妇产科联盟（FIGO）分期标准判定的局部中晚期（Ⅱ_b-Ⅲ_a期）宫颈癌。③接受化疗同步的根治性IGRT。排除标准：①基线资料存在缺如。②存在远端转移。③存在盆腔手术或放疗史。④存在膀胱良性疾病史。经筛选后获得符合标准者190例。采用随机抽样法将患者分为试验组（n = 100）和对照组（n = 90）。本研究通过河北北方学院附属第一医院医学伦理委员会批准（20230426），患者均签署知情同意书。

患者基线资料包括：（1）一般资料：年龄、Karnofsky功能状态（KPS）评分、体质量指数（body mass index，BMI）。（2）宫颈特征：宫颈体积、计划靶区（planning target volume，PTV）体积、PTV最小剂量、PTV最大剂量、PTV平均剂量。（3）膀胱特征：膀胱体积、膀胱表面积。

1.2 模拟定位和计划设计

嘱患者于定位前1 h排空膀胱和直肠，饮含碘海醇造影剂20 mL的温开水800 mL，憋尿1 h。采用Philips Big Bore CT采集隔膜顶部到坐骨结节的下缘约5 cm的计划CT影像（层厚3 mm）并上传至Monaco计划系统（外照射）和On central计划系统（内照射）用于计划设计。计划系统自带DVH功能，但需手动添加DSH功能和自行完成评价。完成内外照射计划设计后，将外照射计划从Monaco计划系统导出。在完成严格的图像配准后，将外照射计划导入On central计划系统，完成内外照射剂量的叠加和计划的评价。根据美国肿瘤放疗协作组织（RTOG）宫颈癌靶区勾画指南勾画靶区和设置目标剂量，其中膀胱目标限量为接受50 Gy累积输出剂量的体积（V₅₀，下同） ≤ 40%，V₅₅ ≤ 20%，V₅₇ ≤ 10%（试验组和对照组均采用了DVH行常规计划评价并治疗，本研究分别采用了DSH和DVH行二次评价）。外照射：医科达Infinity加速器射线能量选择6 MV，PTV处方剂量为50.4 Gy/28次，每周5次。选择带均整器（FF）的容积旋转调强放疗模式，采用双弧设计，剂量率为600 MU/min。内照射：医科达FLexitron三维后装近距离治疗机（源：Ir¹⁹²），PTV处方剂量为30 Gy/6次，每周1次。

1.3 计划评价和指标

分别采用DSH和DVH评价试验组和对照组患者膀胱区域剂量分布。试验组患者膀胱壁剂量分布评价共分5步：（1）影像导出。从计划系统中导出患者CT影像至OpenCV图像处理软件。（2）图像处理。通过下列步骤完成单层CT图像处理：①截取膀胱区域图像；②将图像转化为灰度图像，通过参考可明确判断为膀胱壁结构的灰度值，将背景和一切非膀胱壁结构灰度值设置为0；③对图像进行二值化处理，输出膀胱壁外轮廓。（3）质心计算。使用主成分分析法计算膀胱壁外轮廓质心坐标，并将其输入计划系统中该层CT图像上。（4）图像切割。通过下列步骤完成单层CT图像切割：①以质心为原点对膀胱壁行60等分，每6°一等分，记录每等分表面积长度（图1）；②以层厚3 mm为宽度，计算该层每等分表面积（图1）。（5）剂量评价。记录每等分长度中心处点剂量，统计DSH。对照组患者膀胱剂量分布评价采用DVH，具体过程可参考既往研究^[4-6]。

试验组计划评价指标：S₄₅（接受45 Gy累积输出剂量的膀胱壁表面积，余同）、S₅₀、S₅₅、S₅₇。对照组计划评价指标：V₄₅（接受45 Gy累积输出剂量的膀胱体积，余同）、V₅₀、V₅₅、V₅₇。

1.4 IGRT和随访

患者每周至少接受三分次放疗前基于锥形束CT的靶区位置校准，具体过程可参考既往研究^[4-6]。自IGRT开始，每周对患者进行随访。IGRT结束后，每月对患者进行随访。根据RTOG急性不良反应评价标准和常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0对RC进行评价和分级（共分3级），全部患者随访时间截至2023年5月。

1.5 统计学分析

使用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法；符合正态分布的计量资料以$ \bar{x} \pm s$表示，组间比较采用独立样本t检验；符合非正态分布的计量资料以M（P₂₅，P₇₅）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；等级资料比较采用Wilcoxon秩和检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线和曲线下面积（area under curve，AUC）分析DSH和DVH对患者RC发生率的预测价值。AUC取值0～1，以AUC ≤ 0.700为低预测价值，0.700＜AUC ≤ 0.900为中预测价值，0.900＜AUC为高预测价值。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结　果 2.1 基线资料

试验组同对照组基线资料比较差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1），患者基线资料对后续研究结果无影响。

2.2 计划评价

试验组同对照组计划评价指标差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2）。

2.3 RC发生率

截止试验结束，无患者失访，RC均发生于IGRT 3个月后，平均4.8个月，即晚期RC。试验组同对照组的RC级别平均水平差异无统计学意义（Z = 0.059，P = 0.953，表3），整体级别较为接近；试验组同对照组的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率比较均无统计学意义（均P＞0.05，表3），患者RC发生率分布较均匀。

2.4 预测价值

DSH和DVH对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率的预测价值结果显示（表4～6）：（1）S₄₅和V₄₅对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率的预测价值均为低等（均P＜0.05）。（2）S₅₀和V₅₀对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率的预测价值均为中等（均P＜0.05）。（3）S₅₅～S₅₇和V₅₅～V₅₇对Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率的预测价值均为高等（均P＜0.05），且各参数差异较小。S₅₅评价Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率的截断值分别为6.44%、7.82%、8.31%；S₅₇评价Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级RC发生率的截断值分别为2.28%、2.84%、3.80%。为了避免冗杂，全部ROC曲线图，以及中、低预测价值和DVH的截断值未展示。

3 讨　论

近年来，已有多种新技术应用于宫颈癌IGRT中，这些新技术显著提高了靶区位置准确度和肿瘤局部控制率^[12-15]。同时，较高的靶区位置准确度也显著降低了大部分危及器官毒性。但是，由于膀胱靠近宫颈，因此RC的发生无法避免。降低RC发生率的有效方法之一为通过更严格和科学的计划设计和评价指标限制和预测其发生率，从而提前调整和优化放疗计划或采取有效措施进行防治。然而，宫颈癌IGRT计划设计中评价指标在近十几年来未发生显著变化，DVH和剂量热点等始终作为主要的评价指标应用于其中。膀胱壁厚度在5～10 mm，这提示基于表面积的剂量分布评价工具可能会是更好的选择。Buettner等^[10]于2009年首次提出了DSH的设想，Vanneste等^[11]于2019年首次应用DSH对薄壁器官（直肠壁）剂量分布进行了评价并取得了较为理想的结果。本研究量化了DSH，并以DVH为参考评价了DSH对宫颈癌IGRT致RC的预测价值，同样取得了较为理想的结果。

国内尚无DSH的概念以及应用研究报道，因此仅同国外类似研究比较。以Vanneste等^[11]为例，本研究同其存在以下异同。相似处：（1）研究方法：均采用了二值化等方法处理了图像，同时对图像进行了表面积切割（Vanneste等为100等分，每等分3.6°）。（2）研究结果：Vanneste等采用DSH预测了薄壁器官毒性，输出了“正常组织合并症率”结果。Vanneste等认为DSH对薄壁器官毒性具有一定的预测价值。相异处：（1）研究方法：Vanneste等未采用主成分分析法确定薄壁器官外轮廓质心，而是采用具有一定偏心率的椭圆同外轮廓进行曲线拟合。通过拟合后的椭圆寻找质心并对图像进行分割。（2）研究结果：Vanneste等研究缺少DVH参考，结果缺乏科学性和可靠性。综上，研究方法差异较小，结果差异较大。本研究以DVH作为参考，量化了DSH对RC的预测价值，结果更科学和全面。

本研究DSH各项指标均显著高于DVH，造成该结果的原因可能来自两方面：（1）图像处理：由本研究方法中计划评价和指标可见，通过参考灰度值去除了全部非膀胱壁结构。然而，受CT软组织分辨率限制，该过程有可能存在误差，即错误的去除了膀胱壁或保留了非膀胱壁结构，最终导致膀胱壁外轮廓存在误差。（2）图像切割：由本研究方法中计划评价和指标可见，DSH各项指标的生成过程包含了图像切割。图像切割中等分数量和CT扫描层厚分别决定了每等分的长度和宽度，最终决定了该等分的面积。等分面积越小，对膀胱壁剂量分布的描述越精确。由于目前尚未开发DSH自动算法程序和软件，上述工作均由人工手动完成。受裸眼和工作量的限制，目前国内外研究中最大等分数量为Vanneste等^[11]的100等分。本研究中60等分后获得的每等分面积仍较大。同时，受CT设备限制，层厚最小只能设置为1 mm。因此，本研究方法中图像切割精确度仍有不足，在一定程度上影响了膀胱壁剂量分布准确度。未来计算机自动程序可将图像180等分甚至更高，同时高质量的CT设备可进一步减少层厚，届时将会获得更精确的结果。

综上所述，同DVH相比，DSH对宫颈癌IGRT致RC发生率的预测价值同其基本一致，且均较为理想，未来有望联合DVH作为其补充和优化，甚至单独列为一种新的计划评价工具。本研究仍存在一定局限，即样本容量较小，未来仍需扩大样本容量。