放射性损伤是指由于射线照射而引起的机体功能损害，几乎所有系统、器官均可发生病理性改变，其损害程度与照射剂量、持续时间以及照射速率等有关，最常见的高能辐射源是用于治疗、科研实验室、工业以及核反应堆中的人工放射物质，其中主要见于临床对恶性肿瘤患者的放射性治疗。放疗的主要目标是通过放射线消灭或根治肿瘤的原发灶和转移灶，但无论靶点如何优化都会损伤放射区域周边的正常细胞，导致局部组织器官损伤^[1]。放射性损伤可严重降低患者的依从性和生活质量，已成为限制肿瘤放疗疗效的一个重要因素，如何有效防治是全球学者们研究的热点话题。本文对放射性损伤防治药物的研究进展进行综述，以期为临床减轻辐射损害程度、促进预后提供参考。

1 放射性损伤及其发病机制

根据症状出现时间的不同，放射性损伤可分为急性损伤（即刻效应）和慢性损伤（延迟反应）两类，主要损伤部位包括肺、脑、直肠、肝等。

放射性肺损伤（RILI）是胸部恶性肿瘤放疗后的常见并发症,其中早期放射性肺炎（RP）常发于放疗后的4～12周，晚期放射性肺纤维化（RILF）常发于放疗后的数月至数年且预后较差^[2]。放射性脑损伤是鼻咽癌放疗后长期生存患者最为严重的并发症之一，也是一种慢性、不可逆的神经系统损害^[3]，有研究显示其在鼻咽癌放疗后的4年累计发生率可达到1.9%～5%^[4]。

在接受盆腔放疗的324例患者中，发生放射性直肠损伤的患者比例高达71.9%，其中放疗总剂量高（OR = 1.041）、同步近距离放疗（OR = 3.768）者，急性放射性直肠损伤发生概率高；而肥胖患者慢性放射性直肠损伤的发生概率高（OR = 2.405）^[5]。

对于放射性损伤的发生机制，有研究认为，电离辐射可直接或通过活性氧间接损伤 DNA，引发一系列可能导致细胞死亡的事件，且细胞损伤程度与辐射剂量有关^[6]。对于肠道的损伤机制研究发现，辐照可导致肠道菌群失调，包括有益菌丰度下降和病原体丰度的增加，且变化的结果也与辐射的总剂量有关^[7]。射线对脑组织的损伤，多数学者认为可能是直接损伤、血管损伤和免疫炎性反应等方面共同作用的结果^[3]。Xie等^[8]研究认为，细胞因子介导的多细胞相互作用可能导致促炎细胞因子（如TNF-α和TGF-β1）的过度表达，从而诱导放射性肺损伤的发生。总之，目前关于放射性损伤的发生机制认识仍不够充分，但随着研究进入分子水平，可望为相关防护药物的研制提供新的思路。

2 辐射防护剂

研究已经证实即使是低剂量的电离辐射也会造成直接的 DNA 损伤，并产生活性氧和自由基，从而导致 DNA、蛋白质和脂质膜损伤，进而造成细胞凋亡、坏死、致畸或癌变等^[9]。辐射防护剂是一种能够改变生物系统对辐射引起的毒性或致命性反应的化合物，可减少患者因电离辐射暴露而发生的各种并发症，是防治放射性损伤的重要手段，主要包括巯基化合物、抗氧化剂、植物提取物、免疫调节剂和其他药物^[10]。

有研究评估了N-乙酰半胱氨酸（NAC）对电离辐射诱导的小鼠卵巢衰竭和卵巢储备丧失的潜在辐射防护作用，结果显示NAC可通过降低颗粒细胞的氧化应激和凋亡水平，同时促进颗粒细胞的增殖恢复卵巢功能，并可改变异常激素水平，说明NAC可以作为放射保护剂预防卵巢衰竭的发生和恢复卵巢储备^[11]。维生素具有抗氧化功效，其中维生素C和维生素E具有一定的辐射防护作用^[12]。维生素E可分为生育酚和生育三烯酚两大类，通过提供H原子来中和辐射暴露产生的自由基，有综述讨论了其作为辐射防护剂的功效，但同时也提出其在临床使用仍面临一些挑战^[13]。有研究采用黑腹果蝇对抗坏血酸（Aa）的辐射保护作用进行了评估，结果显示25、50和100 mM的Aa均具有辐射防护作用，可作为放射防护剂使用^[14]。与暴露于辐射的对照组雄性大鼠相比，在照射前10 min施用维生素E和维生素A组合可显著增加血浆中低分子量DNA的含量，产生放射防护作用^[15]。

有研究从紫罗兰（orychophragmus violaceus）的种子中分离出一种新的生物碱Orychophragine D，体内实验显示其不仅可显著提高辐照小鼠30 d的存活率，而且促进了小鼠血液系统功能的恢复，表明Orychophragine D具有进一步研究的价值^[16]。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种促进中性粒细胞生长的因子，有小鼠动物实验显示，通过γ-生育三烯酚（GT3）给药诱导高水平的 G-CSF 是其对辐射损伤具有保护作用的原因^[17]。

另外，氨磷汀（AMF）是唯一获批的广谱小分子辐射防护剂，可对抗电离辐射引起的造血损伤，通常在放疗前静脉注射，用作抗肿瘤佐剂和细胞保护剂，但由于静脉给药的不便和低血压等毒副作用严重限制了其在临床上的进一步应用^[18]。另有一项最新研究显示，α-硫醇脱氧核苷酸三磷酸（S-dNTPs）对辐射诱导的直接和间接 DNA 损伤有保护作用，并认为其可作为抵御电离辐射导致DNA损伤的最后一道防线^[19]。中药由于其毒副作用相对较小，已经逐渐成为一种理想的辐射防护候选疗法，研究认为黄芪、丹参、女贞子、肉苁蓉、紫草、银杏、人参、红花等均具有辐射防护作用^[20]，但由于作用机制复杂，各药的防护效果也有较大差别。

3 辐射治疗药物

目前关于辐射治疗药物多处于动物实验或临床研发阶段，尚缺乏有效的特异性药物上市。美国食品和药物管理局（FDA）于2018年批准Leukine（sargramostim，沙格司亭）用于儿童和成人患者急性辐射综合征造血异常（H-ARS）的治疗，以提高治疗后的生存率，该药是一种重组人粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（rhGM-CSF），能够刺激体内免疫细胞的生长和活化；另外2款获批可用于H-ARS的药物分别为Neupogen（filgrastim,非格司亭）和Neulasta（pegfilgrastim,培非格司亭）^[21]。

RH005是一类重组蛋白类药物，有研究显示其对小鼠急性重度骨髓型放射病具有治疗作用，可显著提高照射小鼠的存活率、延长平均存活时间，作用机制可能为RH005能显著降低血液和组织中升高的肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β（TGF-β）和白细胞介素-6（IL-6）水平，以及升高血液和组织中降低的γ干扰素（IFN-γ）水平^[22]。

在中医理论中，放射性损伤属于体外热毒，易伤人体，而复方苦参注射液具有清热凉血等功效，有研究认为其可用于在临床上结合现有治疗手段减轻放射性损伤，并推测其效果可能与抑制炎症因子水平、

保护线粒体和酶的功能及结构、改善氧化应激、提高免疫功能等作用有关^[23]。

现有的抗辐射化学合成药物由于毒副作用较大，多数尚难以转化为临床使用，而天然产物因其毒副作用小、来源丰富和效率高等优势近年来受到广泛关注^[24]。Zhang等^[25]综述了天然产物放射防护作用的机制，包括清除细胞内过量活性氧、促进损伤DNA修复、抗炎和抑制细胞死亡信号通路等，并指出在临床转化之前尚需要通过结构修饰、改进提取和纯化方法以及临床试验来对天然产物进行进一步优化。随着对所涉及的辐射防护机制的深入了解和高通量筛选方法的发展，天然产物可能成为有前途的新型放射防护剂。在天然药物研究中，从大黄（RTP）中提取的多糖用于暴露于X 射线辐射的大鼠，结果显示通过调节 Nrf2 及其下游蛋白 HO-1 显著降低了细胞凋亡和炎症因子，从而可改善辐射诱导的肠道损伤^[26]。复方树莓籽粉的主要有效成分来源于树莓，其是蔷薇科悬钩子属的多年生落叶性灌木型果树, 动物实验结果显示，对于急性放射性损伤小鼠，复方树莓籽粉能升高骨髓细胞数和骨髓细胞线粒体膜电位，降低骨髓细胞微核率，减少骨髓细胞细胞周期阻滞，从而抑制放射损伤小鼠骨髓细胞的凋亡，对放射导致的骨髓细胞损伤发挥防护作用^[27]。

有临床研究结果显示，使用自拟益阴清热解毒方（成分包括北沙参、麦冬、玉竹、百合、天花粉、桔梗、桃仁、地骨皮、杏仁、扁豆、桑叶、甘草）的急性放射性肺损伤患者，治疗后相比对照组肺功能得到了有效改善，且TNF-α、C反应蛋白（CRP）、TGF-β1水平均明显低于对照组^[28]，提示中药复方制剂在放射性损伤治疗方面可能会有较好的应用前景，值得进一步开展研究。

4 结　语

随着医学技术的不断发展，肿瘤幸存者的数量也在不断增加，放射性损伤作为放疗后最常见的并发症之一，其发生与接受的照射剂量密切相关。有研究显示，相对于肿瘤的发生与治疗，患者对放疗相关并发症的关注度和认知度均较低 ^[5]。辐射对身体的损伤是迅速且不易恢复的，由于缺乏针对放射性损伤的特异性药物，目前临床治疗原则多为减轻损伤程度、缓解症状和促进损伤部位功能恢复，开展放射性损伤防治药物的研究对于减少放射治疗对机体造成的损害，提高肿瘤幸存者的生活质量具有重要的意义。

目前关于放射性损伤的防护药物，在中医药方面的研究日趋增多，但由于受医学伦理的限制，尚缺乏大样本、设计严谨的随机对照研究，而动物实验结果能否推广到临床使用仍需更多高质量的循证医学证据。由于多数化学药物具有严重的不良反应，且价格昂贵，导致临床使用受限，随着对辐射防护机制的深入了解和高通量筛选方法的发展，更易于获取且毒副作用相对较小的天然植物提取物可能成为有前途的新型放射防护剂。另外，近年来纳米技术的发展也为放射性损伤的药物治疗带来了新的思路和方向，纳米药物可以利用其本身的物理特性或作为靶向载药系统改善药代动力学，增加药物在靶器官的分布，从而达到有效防护放射性损伤的目的^[29]。最后，未来仍需要进一步加强基础研究，构建动物模型^[23]，探寻放射性损伤的致病机制和损伤防治药物的作用机制，以发现更多有效的防治药物，为人类健康保驾护航。