2. 江苏省疾病预防控制中心, 江苏 南京 210009
2. Jiangsu Provincial Center for Disease Control and Prevention, Nanjing 210009 China
科技与时代的进步使得低剂量电离辐射的受照人群越来越多。目前的研究表明,相较于高剂量电离辐射,低剂量电离辐射具有更为复杂和不确定性的效应,如适应性反应、旁效应[1-2],或超敏感性,兴奋效应[3-4]等,无法由高剂量电离辐射效应进行类推[5]。因此评价低剂量电离辐射对公众的健康效应的影响成为了放射防护领域关注的焦点。
近年来,国内外对低剂量辐照人群开展了一系列的流行病学研究,以期用直接的观察数据来揭示低剂量电离辐射是否会对人群健康产生影响以及影响的程度。这些研究积累了大量的资料,但很多研究结果具有较大的不确定性,尤其是在危害的定量评估方面存在大量困难。本文拟对国内外低剂量辐照人群的健康效应研究进展进行概述,为低剂量电离辐射对人群健康效应影响的机制研究以及人群防护策略的制定等提供科学依据。
1 致癌健康效应 1.1 白血病已知白血病是电离辐射最易诱发的癌症,但其与低剂量电离辐射之间的关系仍存在争议。我国医用诊断X射线工作者队列(包括27011名医用X射线工作者,平均累积红骨髓剂量为0.046 Gy)1950—1995年阶段研究结果显示,红骨髓累积剂量与患白血病的危险性呈正相关(ERR=0.66/100 mGy,90%CI:0.09,1.53;滞后2年) [6]。另外,一项由308297名辐射监测人员组成的国际队列(平均每年累积剂量为1.1 mGy)研究结果也显示,长期的低剂量辐射暴露导致白血病发病风险增加 (ERR/Gy=2.96,90%CI 1.17~5.21;滞后2年)[7]。Pearce等 [8]对来自国家卫生服务中心(NHS)及癌症登记处的有儿童时期CT扫描史的人群进行了1720984人年的随访,结果表明辐射剂量与白血病的超额相对风险(ERR/mGy)为0.036,与Mathews[9]、Meulepa等[10]的研究结果相似。一项瑞士的1990—2016年间的队列(包括340113名儿童)研究发现,外部辐射累积剂量每增加1 mSv,儿童白血病的HR为1.06(1.01~1.10)[11]。但Krille等[12]对来自德国20个医院中接受CT检查的0~15岁儿童进行队列研究,在161407人年的随访期间并未发现电离辐射与白血病之间的关系。一项长达16年的德国生态学研究也未发现在核设施周围地区的儿童白血病和其他恶性肿瘤发病率增加[13]。上述研究结论不同可能是由于累积接触剂量、研究对象、样本量、随访时间不同所致;此外,各国之间辐射剂量估计还存在一定的测量误差,因此需要改进剂量估计方式以及长期的随访来证实低剂量电离辐射长期接触与白血病之间的关系。
1.2 乳腺癌既往研究表明,生育期妇女受到照射会导致乳腺癌的发病率增高[14] ,但目前长期低剂量电离辐射暴露对女性乳腺癌发病风险的研究尚少。江苏省医用X射线工作者队列(包括3961名医用X射线工作者,平均累积剂量74.9 mGy)1950—2011年研究结果显示,职业性放射暴露导致乳腺癌风险显著增加 (调整后的OR=2.90,95%CI:1.19~7.04)[15]。同样,Chobanova等[16]在对315名保加利亚医疗辐射工作者的癌症发病率进行调查分析时,也发现放射工作人员乳腺癌发病率更高(P = 0.037),提示长期暴露于低剂量辐射可能增加乳腺癌患病风险。Preston等[17]对1983—2008年间83358名美国放射技师按出生队列(平均乳腺累积剂量为37 mGy)进行分层,进一步分析其乳腺癌风险与职业辐射暴露的关系,结果表明低中剂量的长期职业辐射暴露与乳腺癌风险增加有关,并且在1930年以前的出生队列中,发病率和死亡率出现了显著的统计趋势(ERR/100 mGy=0.16; 95%CI:0.03~0.39),这一结果提示放射工作人员受 X射线照射所产生的效应可能是随时间而累积的,当辐射效应累计到一定程度,乳腺癌的超额危险才显现。目前,虽有部分研究提示长期低剂量电离辐射暴露与乳腺癌发病有关,但仍缺乏定量评估,后续还应对受照人群的累积接触剂量通过物理的和生物的剂量方法做出估算,并重点关注低剂量电离辐射与乳腺癌发生的相关机制。
1.3 肺癌研究发现电离辐射与肺癌发病风险增高有关,但大多数研究未正确控制吸烟这一混杂因素,长期低剂量电离辐射暴露后患肺癌的风险尚不能完全明确。江苏省1997—2011年间医用X射线队列随访研究(包括3668名医用X射线工作者,平均年剂量为1.3 mGy/年)的阶段性结果显示,肺癌的发病风险显著高于对照组(RR=1.95,95%CI:1.30~2.92),但研究中缺乏个人吸烟的混杂因素数据[18]。同样,Kelly-Reif等[19] 对来自美国的101363名核设施工作人员(平均随访时间为39年;平均累积γ剂量4 mSv,范围:0~1109 mSv)进行调查,研究发现辐射剂量与肺癌死亡率有关:ERR/Sv=0.65,95%CI=(0.09, 1.30)。Richardson[20]在研究中对吸烟因素进行调整后发现,萨凡纳河核电站工人肺癌死亡率与累积辐射剂量呈正相关 (ERR/100 mSv=1.33;90%CI:1.01~1.77;滞后10年)。而Velazquez-Kronen等[21]的研究同样考虑了吸烟这一混杂因素,却并未观察到美国放射技师的肺癌死亡率与肺累积吸收剂量(平均剂量为25 mGy)之间的关系。由于肺癌的发病可能受年龄、性别、吸烟等因素的影响且潜伏期较长,后续的研究应重点关注吸烟等混杂因素的控制,从而进一步评估长期低剂量电离辐射与肺癌之间的关系。
1.4 甲状腺癌已知电离辐射暴露是导致甲状腺癌的重要危险因素,但低剂量电离辐射长期接触与甲状腺癌之间的关系尚无定论。Adliene[22]对立陶宛5家医院26年期间放射工作者的2059个年有效剂量进行了调查(1992—1999年平均剂量:1.79 mSv,2000—2011年平均剂量:0.77 mSv,2012—2017年平均剂量:0.46 mSv),研究发现工作者的就业时间越长,患甲状腺癌的风险就越高,且女性工作人员患甲状腺癌的风险估计比男性高5.8(女性甲状腺癌风险值为25.6 × 10−5,男性为4.4 × 10−5)。相反地,Kitahara等[23]在1983—2013年间的93920名美国放射技师的前瞻性研究中,并未发现电离辐射(平均累积胸牌剂量为7.2 mSv)与甲状腺癌之间的关系。总的来说,上述研究并未发现低剂量电离辐射与甲状腺癌的明确相关。但由于目前关于两者之间的研究较少,且多数研究均存在一定的局限性(如样本量较少,随访时间较短等),尚需开展大规模的人群流行病学调查,以明确长期低剂量电离辐射与甲状腺癌的相关性。
1.5 其他癌低剂量照射与胃癌发生之间的关系也需要进一步的研究。在苏州市医用诊断X射线工作者的队列1997—2011年间阶段性研究(其中照射组414人,对照组484人)中发现,医用诊断X射线工作者的胃癌风险显著增加(RR=2.34,95%CI:1.37~2.93)[24]。除此之外,在一项由22377名马亚克工人组成的队列研究中,也观察到胃癌发病风险与胃部吸收的γ射线剂量(平均胃累积γ剂量为0.46 Gy)显著相关:ERR/Gy=0.19(95%CI:0.01,0.44)[25]。然而胃并不是辐射致癌敏感组织,难以用辐射效应解释,需要更为深入的研究。
放射工作人员的食管癌风险增加也需要高度重视。江苏省医用X射线工作者队列1997—2011年的随访结果显示,放射工作者的食管癌发病率明显上升(平均年剂量为1.3 mGy/年,RR=3.04,95%CI:1.20~7.70)[18]。不仅如此,日本医用X射线工作者的队列研究和阳江高本底地区的食管癌死亡分析都发现,受到小剂量照射人员的食管癌风险增加[26-27]。上述研究的食管癌发病率增加还可能与吸烟、饮酒等生活方式有关,还需要进一步的分析。
2 非致癌健康效应 2.1 血细胞指标改变人体造血系统是放射生物学最敏感的指标之一,血细胞的变化可导致机体免疫力下降、感染、炎症、贫血、凝血功能障碍、白血病、骨髓增生异常综合征和嗜血细胞综合征等疾病。郭新峰等[28]对120名介入放射工作人员(人均年有效剂量0.13 mSv)外周血细胞进行检测,结果显示,介入放射工作人员白细胞、血小板水平均低于对照组(P<0.05),且白细胞异常检出率与工龄呈正相关(P<0.05)。121名杭州市介入放射工作人员的造血功能情况分析结果表明,介入放射组白细胞计数、中性粒细胞比例降低,淋巴细胞比例升高,与普通放射组(245名 )和对照组(100名)间差异具有统计学意义(均P<0.05) ,但普通放射组和对照组间差异无统计学意义[29]。提示接触电离辐射可导致人体造血系统发生变化,且这种异常的程度可能与接触电离辐射的剂量有关。一项由1265名广东省某慢性病防治医院医务人员组成的前瞻性队列研究发现,血小板的变化与累积辐射剂量(累积辐射剂量为0.20~31.27 mSv)之间存在非线性趋势(在调整了性别、基线年龄、基线服务、职业、医疗水平和吸烟习惯后,2年期间变化βa 0.008 × 109/L;95%CI= 0.003,0.014 × 109/L)[30]。目前,多数研究表明长期低剂量电离辐射会对外周血指标产生部分影响,但其对人体正常的造血系统的影响并不能确定。除此之外,介入放射工作者由于其特殊的工作条件,外周血指标更易受到损害,应重点关注。总而言之,外周血指标的变化可能有助于评估低剂量电离辐射对造血系统损伤的程度及效应。
2.2 甲状腺功能异常甲状腺是中度辐射敏感器官。郭绮珊[31]对广州市20家医院的临床放射工作者(年均有效剂量0.24~0.43 mSv)进行流行病学调查,以促甲状腺激素(TSH)、三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)3个血清学指标代表甲状腺健康情况,结果显示,临床放射工作人员血清 T3、T4水平随着从事放射工作年数增加而降低(平均年变化量分别为−0.015,95%CI:−0.018,−0.012 nmol/L和−2.294,95%CI:−2.426,−2.162 nmol/L),提示职业外照射剂量水平可能对临床放射工作者甲状腺内分泌造成影响。Wong等[32]收集了某医院的放射工作者的甲状腺功能的相关情况,发现暴露时间与T3(调整了性别和年龄后,−0.037 ng/mL/年,95% CI=−0.042,−0.032 ng/mL/年)和T4(−0.115 µg/dL/年;95%CI=−0.140,−0.091µg/dL/年)血清水平的下降之间存在负的剂量反应关系,且随访第九年后TSH的水平上升(0.683 µIU/mL/年;95% CI = 0.151, 1.214 µIU/mL/年)。鲁碧峰等[33]对武汉市放射工作人员的年累积剂量(0.01~1.33 mSv)与甲状腺功能5项指标进行关联性分析,结果显示年累积剂量每增加1 mSv,放射工作人员总甲状腺素(TT4)升高1.661 μg/dL,游离甲状腺素(FT4)升高1.422 pmol/L,总三碘甲状腺原氨酸(TT3)降低0.113 ng/mL,促甲状腺激素(TSH)降低0.731 μIU/mL。然而,Cioffi[34]研究发现120名暴露于低剂量电离辐射的工人(60名工人年剂量:6~20 mSv ,60名工人年剂量:1~6 mSv )TSH水平较高;T3、T4水平较低,但是并未观察到其与暴露剂量之间的关系。甲状腺激素水平变化与内分泌调节有关,年龄、代谢状态也是其影响因素,因此长期低剂量电离辐射对甲状腺功能的影响仍未可知。今后可在控制混杂因素的基础上开展队列研究,深入探讨低剂量电离辐射对放射工作人员甲状腺的损伤及其机制。
2.3 眼晶状体损伤眼晶状体是对电离辐射最敏感的人体组织之一。Azizova等[35]对22377名俄罗斯玛雅克生产协会工人进行队列研究,结果显示后囊性白内障(PSC)、皮质性白内障和核性白内障发生的风险随着外部γ射线辐射剂量[平均累积剂量男性为(0.54±0.76) Sv,女性为(0.44±0.65) Sv]的增加而增加(后囊:ERR/Sv=0.91,95%CI:0.67,1.20;皮质:ERR/Sv=0.63,95%CI:0.49,0.76;核白内障:0.47,95%CI:0.35,0.60),且女性超额风险高于男性。杨非[36]对成都市1032例放射从业者的累积剂量与眼晶状体损伤作相关分析,结果显示眼晶状体损伤与工作者累积剂量( ≥ 11.369 mSv)有关(控制性别、工种及年龄混杂因素后OR =7.78,95%CI:1.93~31.38),与重庆市[37]研究结果一致。且邵玉仙[38]研究发现电离辐射导致的眼晶状体损伤与工种有关,介入及核医学工作者眼晶状体浑浊率远高于其他工种(放射诊断学和牙科放射学),可能与介入工作人员需要长时间与X射线球管近距离操作、暴露频率高及射线的散射,导致辐射剂量增加有关。Domienik-Andrzejewska[39]对69名波兰介入心脏病专家(左眼和右眼的平均累积剂量分别为224 mSv和85 mSv)进行研究,发现(控制了队列成员的年龄、性别、吸烟状况和医疗暴露等混杂因素后)介入科医师的白内障风险并无统计学意义的增加。目前大量研究支持长期低剂量电离辐射对眼晶状体的损伤,特别是介入工作人员更应注意个人防护,但眼晶状体的剂量监测方法的难度较大,亟待开展更多研究。
2.4 肝功能异常肝脏是对放射线较为敏感的器官之一。妥娅等[40]对国内有关低剂量电离辐射对放射工作人员肝功能的影响有关的13篇文献进行meta分析,结果显示放射工作人员的肝功能异常风险高于对照组(OR=1.59,95%CI:1.25~2.02)。吴圻荣等[41]对茂名193名放射人员肝功能水平进行回顾性调查,结果显示2010—2019年间放射人员的丙氨酸氨基转移酶(ALT)明显升高 (P<0.01),而白蛋白(ALB)有下降趋势(P<0.01),天门冬氨酸氨基转移酶(AST)差异无统计学意义,且男性的影响较大。而由508名新疆放射技师组成的队列在3年研究期间发现,长期辐照是导致肝损伤的一个风险因素,但未发现累积辐射剂量与肝损伤之间的关系[42]。以上研究均未考虑不同累积剂量接触对肝功能的影响,且肝功能变化还与个体差异(如性别、年龄、吸烟、饮酒等)有关,今后应重点关注控制混杂因素后,电离辐射剂量对肝功能的影响,增强研究结果的可靠性。
2.5 免疫功能改变长期暴露于低剂量辐射可影响免疫系统的功能。付丽丽等[43]对68名沈阳医用放射工作者进行检测,结果显示放射工作人CD3 + T淋巴细胞百分率高于对照组,CD3 + CD8 + T淋巴细胞百分率低于对照组 (P<0.05) ,而CD3 + CD4 + T淋巴细胞并未出现明显降低,这可能和CD8 + T淋巴细胞的总体耐受性有关;且长期从事放射工作20年以上的工作人员CD3 + CD8 + T淋巴细胞明显受到电离辐射的影响,提示累积电离辐射与淋巴细胞效应有关。王晨等[44]对100名长期低剂量电离辐射暴露的放射医务人员外周血T淋巴细胞CD3 + T、CD4 + T、CD8 + T及其免疫检查点的表达水平与特征进行调查,结果显示放射工作人员外周血CD8 + T细胞比例高于对照组(P<0.05);放射工作人员外周血PD-1 + CD4 + T细胞和PD-L1 + CD8 + T细胞表达比例高于对照组(P<0.05);外周血CTLA-4 + CD4 + T细胞和TIM-3 + CD4 + T细胞表达比例低于对照组(P<0.05)。上述研究结果提示长期低剂量辐射暴露会弱化机体细胞和体液免疫水平,但其影响机制尚不明确,未来可作为一个重点方向进行深入研究。
2.6 细胞遗传学损伤长期低剂量电离辐射与人体遗传学损伤有关,而外周血淋巴细胞染色体畸变是评价其损伤的主要遗传学指标,也是生物剂量估算的“金标准”。Qian等[45]研究电离辐射对我国1392名辐射工作者的微核(MN)形成和染色体畸变(CAs)的影响,结果显示暴露组MN和CA频率显著高于健康对照组(均P <0.001),且CA和MN频率与累积辐射剂量呈正相关(均P<0.05)。淄博市120名介入放射工作人员的淋巴细胞染色体畸变和微核检测分析结果显示,介入放射工作人员染色体畸变率和微核率均随工龄的增长呈升高趋势(P<0.05),与山东省[46]和江苏省[47]的研究结果一致。因此,应继续开展放射工作人员外周血淋巴细胞 CAs分析,进一步探究其与累积受照剂量之间的量化关系。
2.7 心血管疾病研究发现除了恶性肿瘤外,心血管疾病是医用诊断X射线工作者的另一类显著增加的疾病。张卫[48]对我国3949名医用诊断射X线工作者进行调查,发现X射线工作者血压值和冠心病患病率较普通人群和一般职业技术人员增高,并且随着年龄的增加而呈现出一种上升的趋势,可能与累积受照剂量的增加有关。另外,英国国家放射工作者队列(166812名)中观察到职业辐射暴露后的脑血管疾病死亡的ERR/Sv为0.57(95%CI: 0.00, 1.31; P= 0.05),并且当辐射剂量低至10~20 mSv时,心脑血管疾病的死亡率进一步增加,表明外部辐射暴露在较低剂量下可能会增加心脑血管疾病风险[49]。一项国际核电工人队列(包括15个国家275312名工人,平均累积辐射剂量为20.7 mSv)研究结果显示,所有类型心血管疾病的ERR/Sv均不显著,但心血管疾病整体呈增加趋势[50]。韩国的几项研究也表明诊断性医疗放射工作者的职业辐射剂量与心血管疾病死亡率无显著正相关[51-52],可能与研究的随访时间较短有关,后续可进一步开展大样本队列的长期随访,为证实长期低剂量电离辐射对心脑血管系统影响提供更有力的证据。
3 讨 论随着防护手段的应用,职业工作者的受照剂量较早年间减少,这可能与近年来恶性肿瘤的发病率下降,特别是白血病的发病显著降低有关。但是肺癌胃癌等的其他癌症发病危险度有所上升,为职业工作者的健康监护提出了警示作用。伴随着吸烟、饮酒等生活方式致癌的证据相继发现[53-54],中国医用X射线工作者队列缺乏生活方式调查的设计缺陷开始显现。未来的研究可以通过改进统计学方法以克服混杂因素的影响,减少人类低剂量电离辐射致癌危险的评估的不确定性。另外,尽管大多数的研究表明长期低剂量电离辐射会对机体的分子、细胞、组织及器官造成损害,但仍有部分研究者对此提出异议。其原因可能与研究的样本量、累积剂量、个体差异性等因素有关,仍需开展多中心、大样本量的队列研究予以进一步证明,为进一步加强医用X射线工作者防护、合理降低电离辐射剂量负担、调整工作人员年剂量限值和行政决策提供重要的科学依据。
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