乳腺癌已成为全球最常见的恶性肿瘤，位居癌症相关死因第五位，是一种全球性健康问题，给患者个人及其家庭、社会经济发展均造成了沉重负担^[1]。2020年，全球累计报告新发乳腺癌患者226万例，68.5万人死于乳腺癌^[2]。由于人口增长、老龄化等因素影响，预计2040年全球新发乳腺癌患者愈300万例，100万人死于乳腺癌^[3]。基于全球疾病负担数据分析显示，2017年全球因乳腺癌造成的疾病负担高达1770万伤残调整寿命年（DALYs）^[4]。

目前，乳腺癌治疗方法主要包括外科手术治疗、放射治疗、化疗、激素治疗、免疫治疗、靶向治疗和姑息治疗，但是具体治疗方案取决于乳腺癌类型、病理分期、肿瘤大小及肿瘤细胞对激素的敏感性^[5-7]。放疗用于乳腺癌治疗的临床获益不可低估，其在乳腺癌患者综合治疗中发挥了重要作用^[8]。历史上，乳腺癌放疗技术以二维放疗计划和剂量为主，但这些放疗方法与肺毒性、心脏毒性、软组织纤维化、淋巴水肿等慢性毒性发生风险相对较高有关^[9]。近年来，放疗发生了根本性变化，其应用从二维放疗向三维放疗转变，并采取基于CT影像的放疗计划系统，从而形成了更为精准的治疗方案，特别是提升了靶体积覆盖质量和关键器官照射剂量^[10]。此外，新的剂量分割方法减少了治疗频次，可提升同一时间内的治疗率，这些都为提高治疗效果、降低急性和慢性放射性毒性提供了可能^[11]。本文主要就乳腺癌辅助放疗研究进展作一综述。

1 乳腺癌分子分型在化疗中的意义

目前，乳腺癌主要有4种分子分型，即管腔A型、管腔B型、人表皮生长因子受体-2（HER2）过表达型、三阴型，不同分型乳腺癌其全身治疗方案各有千秋^[12]。三阴乳腺癌是乳腺癌中最具侵袭性的一种亚型，约占全部乳腺癌病例的20%，因其缺乏HER2、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）基因表达，导致三阴乳腺癌靶向治疗选择较少^[13]。既往研究发现，HER2阳性亚型乳腺癌和三阴乳腺患者局部区域复发率接近，但曲妥珠单抗可显著降低过表达HER2基因的患者局部区域复发率^[14]。此外，三阴乳腺癌对化疗较敏感，因而化疗是目前三阴乳腺癌患者的主要治疗方案^[15]。显然，不同亚型乳腺癌对放疗的反应有所差异，而与肿瘤表型相关的肿瘤生物学差异也为探索新型放疗方案提供了可能^[8]。一项旨在调查768例T1/2N0三阴乳腺癌局部治疗方案的队列研究结果显示，在7.2年平均随访期内，乳腺癌改良根治术后放疗可将三阴乳腺癌局部区域复发风险降到最低，从而强调了放疗在三阴乳腺癌局部治疗中的重要性^[16]。Kyndi等^[17]采用meta分析比较不同亚型乳腺癌对放疗的敏感性，发现三阴乳腺癌对放疗的敏感性相对较高。随着现代生物技术的快速发展，对乳腺癌发病机制的深入阐释有助于提高包括放疗在内的乳腺癌各种治疗效果^[18]。

2 乳腺低分割照射治疗方案

放射生物学研究结果显示乳腺癌α/β比例相对较低，表明低分割与传统分割剂量方案治疗乳腺癌的效果和不良反应相近^[19]。既往已有大量随机对照临床试验评价低分割剂量用于全乳腺照射的效果及安全性。Whelan等^[20]对接受保乳术且切缘清晰、腋窝淋巴结阴性的女性浸润性乳腺癌患者分别采用标准全乳照射（50 Gy，25次分割，35 d内完成）和低分割剂量照射（42.5 Gy，16次分割，22 d内完成），发现2种治疗方案10年乳腺癌局部区域复发率差异无统计学意义（6.7%和6.2%），且皮肤毒性差异亦无统计学意义（71.3%和69.8%）。一项纳入4项随机对照试验、7095例女性乳腺癌患者的meta分析结果显示，接受低分割剂量放疗和传统分割剂量放疗的女性乳腺癌患者局部区域复发风险（RR = 0.97，P = 0.78）、胸型（RR = 1.17，P = 0.09）、5年生存风险差异均无统计学意义（RR = 0.89，P = 0.16），但接受低分割剂量放疗的患者急性皮肤毒性显著降低（RR = 0.21，P = 0.007）^[21]。纳入1999—2002年英国35家放疗中心完全切除乳腺癌组织的PT1～3a、pN0～1、M0期女性乳腺癌患者的英国乳腺癌辅助放疗研究（START）10年随访结果显示，采用标准全乳照射（50 Gy，25次分割，5周内完成）和低分割剂量照射（41.6或39 Gy，13次分割，5周内完成；或40 Gy，15次分割，3周内完成）的乳腺癌患者10年乳腺癌局部区域复发率差异均无统计学意义（P均 > 0.05）；但接受39 Gy照射的患者较50 Gy照射正常软组织中出现中度或显著乳房硬结、毛细血管扩张和乳房水肿比例显著降低，接受41.69 Gy和50 Gy照射患者正常软组织效应差异无统计学意义，接受40 Gy照射的患者较50 Gy照射正常组织中出现乳房萎缩、毛细血管扩张和乳房水肿比例显著降低，该长期随访结果也支持目前在英国多数放疗中心继续采用40 Gy剂量、分15次分割的早期浸润性乳腺癌辅助放疗方案 ^[22]。美国肿瘤放疗协会（ASTRO）指南推荐，对于任一年龄、期别、是否接受化疗的乳腺癌患者无差别都采用低分割全乳腺照射，适宜方案为4000 cGy分割成15次获4250 cGy分割成16次^[23]。欧洲放射治疗及肿瘤学会放射肿瘤学咨询委员会专家共识推荐对全部乳腺癌患者整个乳腺、胸壁（无论是否接受重建）、局部结节采用适度低分割照射，并可向乳腺或胸壁提供超分割（26 Gy，分5次分割）照射^[24]。

3 部分乳腺照射

鉴于保乳术后多数复发在瘤床或其邻近地区发现，因而向这些易复发地区而非整个乳腺照射可以消除残存病灶且可获得可接受的乳房美观及放射性毒性，据此提出了部分乳腺照射概念^[25]。此外，传统全乳照射的长疗程是影响保乳治疗广泛应用的一大障碍^[26]，疗程更短（5～15 d）、肿瘤再增殖更低、乳房更美观均为加速部分乳腺照射的优势^[27]。目前，可通过短距离放疗、术中照射和外照射等技术实现部分乳腺照射及加速部分乳腺照射^[25,27]。

3.1 组织间近距离放疗

组织间近距离放疗是应用历史最为长远的加速部分乳腺照射技术，通常采用多导管技术用于乳腺组织间近距离放疗^[28]。最早一项采用组织间近距离放疗技术开展加速部分乳腺照射的随机对照临床研究报道于1996年，当时病例选择标准尚不十分严格且放射剂量计划系统亦不先进^[29]。27例乳腺癌患者原发性瘤床仅经植入的铱-192导丝给予55 Gy照射，6年中位随访观察发现，患者身体同侧乳腺癌复发率达37%；与接受保乳术 + 铱-192植入（20 Gy） + 外部放疗（46 Gy）的历史对照相比，单纯经铱-192植入治疗患者乳腺癌复发率显著上升，但接受2种治疗方案的乳腺癌患者远处转移率及总生存期无显著差异^[29]。旨在比较加速部分乳腺照射和全乳腺照射用于接受保乳术治疗的0、I和IIA期乳腺癌患者治疗的3期、随机、非劣效性临床试验5年随访结果显示，加速部分乳腺照射和全乳腺照射组患者5年累积乳腺癌局部区域复发率分别为1.44%和0.92%，差异无统计学意义（P> 0.05），且5年2～3级晚期皮肤不良反应（3.2%vs. 5.7%，P = 0.08）、晚期皮下组织不良反应（7.6% vs. 6.3%，P = 0.53）、3级纤维化发生风险差异均无统计学意义（0.2%vs. 0，P = 0.46），提示保乳术后采用多导管近距离放疗进行辅助加速部分乳腺照射与辅助全乳腺照射用于早期乳腺癌治疗5年局部控制率、无进展生存期和中生存期等临床获益均接近^[30]。

3.2 术中放疗

2002年5月，美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA)批准了首个腔内设备—MammoSite球囊，该球囊可在是乳腺癌保乳术中置入用于定位术腔，加入盐水扩张球囊后给予照射^[31]。Geary等^[32]报道，完成全程MammoSite治疗的早期乳腺癌患者中，在平均10年随访期内6.4%（4/62）发生同侧乳腺复发，且一半复发发生在首次乳腺癌治疗10年后；最常见的治疗相关不良反应包括纤维化（67.7%）、疼痛（61.3%）和皮肤红斑（35.5%）。对2003年11月—2009年9月接受保乳术且经MammoSite球囊递送加速部分乳腺照射的36例女性乳腺癌患者进行4～65个月随访，局部空置率、无进展生存率和中生存率均为100%，未观察到3～4级不良反应^[33]。美国乳腺外科医师学会牵头的临床试验结果显示，采用MammoSite球囊近距离放疗后，乳腺癌患者5年局部复发率为3.8%，且毒性较低^[34]。

术中电子线放射治疗可作为传统术后全乳腺照射补充用于乳腺癌放射治疗，患者术中给予瘤床单次21 Gy照射，而接受外照射治疗患者给予50 Gy、分割成25次照射^[35]。42例 ≥ 65岁、T0～1N0期、游离缘> 2 mm、浸润性导管癌患者采用直线加速器给予21 Gy电子束放疗（90%等剂量），5年无病生存率为92.7%，局部治疗失败率为9.5%，且在66～74个月随访期内患者均存活^[36]。996例 ≥ 40岁、肿瘤大小 ≤ 20 mm、存在无瘤前哨淋巴结的单灶浸润性导管癌患者瘤床给予21 Gy术中电子束放疗（90%等剂量），37例患者发生同侧乳腺癌复发、12例死于乳腺癌；在71.9个月的中位随访期内，5年局部区域乳腺癌复发率为2.7%^[37]。

3.3 术后部分乳腺照射

术后部分乳腺照射是一种较短距离放疗、术中放疗更具优势的非侵入性技术，包括易可及性、剂量均匀性较高；且与全乳腺照射相比，部分乳腺照射对组织照射体积有限，且术后部分乳腺照射较短距离放疗对个人治疗技术质量依赖性较低^[35]。在英国30家放疗中心开展的3期、多中心、随机、对照、非劣性临床试验结果显示，≥ 50岁、pT1～2pN0～1、最小癌组织显微镜可见切缘 ≥ 2 mm的单灶浸润性导管癌患者分别给予40 Gy全乳腺放疗（对照组）、36 Gy全乳腺放疗和40 Gy部分乳腺放疗（剂量降低组）和40 Gy部分乳腺放疗（部分乳腺组），在72.2个月的中位随访期内，5年累积乳腺癌局部复发率分别为1.1%、0.2%和0.5%；与对照组相比，剂量降低组和部分乳腺组患者5年局部复发率绝对差异分别为‒0.73%（95% CI：‒0.99%～0.22%）和‒0.38%（95% CI：‒0.84%～0.90%）；且剂量降低组和部分乳腺组均观察到非劣效性^[38]。在美国、加拿大、爱尔兰和以色列154家临床中心开展的3期、等效性、随机、对照临床试验结果显示，> 18岁、接受乳房肿块切除术且切缘阴性的早期乳腺癌患者（肿瘤大小 ≤ 3 cm，包括全部组织学类型及多灶性乳腺癌）分别给予全乳腺照射（50 Gy，每日分割成25次，5周内完成，瘤床有或无补量照射）或加速部分乳腺照射（34 Gy短距离放疗或38.5 Gy外照射放疗，分割成10次，5 d内完成，以8 d为一个治疗周期），在10.2个月的中位生存期内，全乳腺照射组和加速部分乳腺照射组患者均有2%死于乳腺癌复发，无治疗相关死亡发生，2组继发性肿瘤和治疗相关不良反应发生率差异均无统计学意义^[39]。一项纳入3项随机和19项前瞻性非随机临床试验的meta分析结果显示，在最短4年随访期内，加速部分乳腺照射组较全乳腺照射组患者局部和腋窝复发风险更高，但两组患者中生存率和远处转移风险相近，提示全乳腺照射和加速部分乳腺照射用于乳腺癌化疗的临床效果和安全性仍存在争议^[40]。

4 结　语

作为乳腺癌治疗的重要组成部分之一，放疗在早期乳腺癌综合治疗中发挥了重要作用^[8]。乳腺癌放疗技术和递送技术发展从根本上改变了优化递送途径的选择，部分患者局部区域乳腺癌复发率显著降低，而低分割放疗适用于全部乳腺癌患者全乳腺、胸壁（无论是否进行了重建）和结节治疗。近期研究结果证实，目前的放疗技术可对重建乳腺及区域淋巴结的靶体积进行有效覆盖，且不会超过重要器官的剂量限度。为降低治疗相关不良反应，部分乳腺照射应运而生，其可在部分乳腺癌患者中实现相同局部控制率。年龄在 ≥ 50岁、肿瘤体积较小、淋巴结阴性的乳腺癌患者适合采用术后乳腺放疗，且满足应用加速部分乳腺照射的指南标准。今后利用基因检测技术有望实现提升放疗治疗乳腺癌临床疗效的同时降低治疗相关不良反应。