既往实验研究和临床试验结果显示，心脏长期暴露于高剂量电离辐射可导致心脏损伤[1-3]。虽然在放射后早期可检测到心脏病理损害，但作为一种迟发性器官，多数心脏放射性损伤临床症状会在放射性暴露10年甚至更久才表现出来[4]。近年来，流行病学、实验和临床研究均证实，低剂量电离辐射暴露可造成心血管系统损伤[5-7]。本综述分析了电离辐射暴露导致的心脏损伤以及潜在心血管疾病风险、综述了目前用于心脏电离辐射损伤检测的非侵入性方法、并提出了预防和减轻心脏效应的有关措施，从而为心脏电离辐射损伤早期发现和早期干预提供参考依据。
1 电离辐射可引发心脏损伤 1.1 实验研究为探索电离辐射诱发心脏损伤的放射性负面效应，既往采用大鼠、小鼠、兔、猴、犬等动物构建放射性心脏损伤模型[8]。SD大鼠给予10 Gy/d X线照射3 d后，大鼠血清肌钙蛋白含量为（2.14 ± 0.14） ng/mL，显著高于对照组的（0.59 ± 0.06） ng/mL （P < 0.05），且大鼠心肌组织肿瘤坏死因子（TNF）-α蛋白和基因表达水平均显著高于对照组 （ P < 0.05），提示电离辐射可导致大鼠心脏损伤 [9]。健康成年恒河猴给予60Co γ射线总剂量9.5 Gy照射4 h后常规饲养，15 d后发现恒河猴心肌纤维萎缩及灶状坏死，而对照组心肌结构清晰、未见明显炎性细胞；暴露组恒河猴心肌组织中TNF-α、白细胞介素（IL）-10、IL-6、IL-2水平均显著高于对照组（P < 0.05）；结果提示，电离辐射可导致恒河猴心肌损伤 [10]。C57BL/6小鼠给予18、25 Gy剂量X射线照射8周后，心肌组织出现出血、水肿、炎性细胞浸润；照射16周后，心肌纤维排列紊乱、出现纤维化和局灶性心肌变性；而对照组心肌组织结构清晰、心肌纤维排列正常，无充血、水肿、炎性渗出；照射后8、16周，18、25 Gy剂量组小鼠血清肌钙蛋白含量分别为（0.15 ± 0.05）、（0.19 ± 0.03）、（0.25 ± 0.04）、（0.32 ± 0.03） ng/mL，均显著高于对照组的（0.10 ± 0.03）和（0.11 ± 0.03） ng/mL （P < 0.05），提示电离辐射可诱发小鼠心肌损伤 [11]。4周龄昆明小鼠采用23EX医用直线加速器给予10、20 Gy照射后（剂量3 Gy/min）1、2、4周，对照组、10 Gy剂量组和20 Gy剂量组心脏组织中Bcl-2和Bax蛋白水平及Bcl-2/Bax比例分别为（1.182 ± 0.087）、（0.998 ± 0.055）、（0.757 ± 0.062）、（1.120 ± 0.062）、（1.021 ± 0.068）、（0.817 ± 0.062）、（1.206 ± 0.052）、（1.143 ± 0.071）、（0.998 ± 0.055），（0.428 ± 0.043）、（0.949 ± 0.069）、（1.412 ± 0.067）、（0.418 ± 0.041）、（0.858 ± 0.051）、（1.318 ± 0.046）、（0.435 ± 0.0362）、（0.560 ± 0.059）、（1.007 ± 0.088）和（2.799 ± 0.502）、（1.054 ± 0.076）、（0.564 ± 0.074）、（2.867 ± 0.352）、（1.189 ± 0.027）、（0.620 ± 0.033）、（2.790 ± 0.315）、（2.051 ± 0.177）、（0.996 ± 0.088），差异均有统计学意义（P < 0.05），表明电离辐射可引发小鼠心肌细胞凋亡，从而导致心脏不可逆损伤 [12]。8只1岁雄性健康比格犬给予单次20 Gy剂量调强放疗后1年，6只出现心包积液、3只心肌出现高信号，射血分数较放疗前显著较低[（27.92 ± 10.84）% vs. （40.95 ± 5.55）%, P < 0.05]，左心室舒张期[（31.12 ± 7.65）% vs. （21.28 ± 3.65）%, P < 0.05]和收缩期容积[（21.55 ± 5.37）% vs. （11.85 ± 2.02）%, P < 0.05]较放疗前显著上升；照射后1年，可见比格犬心脏照射区外表苍白、心肌蜕变、血管肿胀、炎性渗出、心肌纤维化 [13]。
1.2 临床试验一项纳入63 707例加拿大结核患者和13568例美国马萨诸塞州结核患者的队列研究显示，暴露于< 0.5 Gy剂量X-射线辐射患者缺血性心脏病发生风险呈上升趋势[超额相对危险度（ERR） = 0.267, 95% CI: （0.003, 0.552）, P = 0.048]，且缺血性心脏病发生风险随X-射线暴露时间延长而降低（P < 0.005） [14]。对20例老年肺癌术后纵隔放疗患者（总剂量62.5 Gy）进行18个月随访，发现11例患者出现心脏损害、3例死于冠心病、1例死于全心炎，表明老年肺癌术后纵隔放疗患者存在严重放射性心脏损害[15]。以1958—2001年瑞典和丹麦963例接受放疗且出现重大冠状动脉事件的女性乳腺癌患者作为病例组、以同期接受放疗且未出现重大冠状动脉事件的1 205例患者作为对照组进行病例-对照研究，发现重大冠状动脉事件发病率随心脏平均照射剂量增加而呈线性上升（P < 0.001），这种上升自放疗后5年内开始且持续至放疗后30年；结果提示，放疗期间心脏暴露于电离辐射可增加女性乳腺癌患者随后缺血性心脏病发病率，这种上升与心脏平均照射剂量呈正比，自电离辐射暴露后数年内开始且持续至少20年 [16]。Cohen等[17]以加拿大魁北克先天性心脏病数据库为数据源，对24 833例18～64岁先天性心脏病患者开展了> 250 791人·年随访观察，发现在心脏手术中遭受的低剂量电离辐射与癌症发病率独立相关[比值比（OR） = 1.08, 95% CI: （1.03, 1.13）]。Danieli等[18]对加拿大魁北克先天性心脏病数据库中登记的24833例先天性心脏病患者进行长达15年的随访，发现随着在过去2～6年中低剂量电离辐射累积暴露的增加，先天性心脏病患者恶性肿瘤发生风险上升。Sadetzki等[19]以1966—2011年以色列头皮癣患者队列研究中的7 408例暴露于中低剂量电离辐射儿童和10 326例未暴露儿童为研究对象，发现在调整年龄、性别、社会经济状况、吸烟、高血压和糖尿病等因素后，电离辐射暴露可增加任一一种血管疾病[RR = 1.19, 95% CI: （1.09, 1.29）]、中风[RR = 1.35, 95% CI: （1.203, 1.53）]、颈动脉狭窄[RR = 1.32, 95% CI: （1.06, 1.64）]及缺血性心脏病[RR = 1.12, 95% CI: （1.01, 1.26）]患病风险，且血管疾病发病风险与辐射剂量呈正相关、与暴露年龄呈负相关。Meta分析结果表明，与接受右侧乳腺癌放疗患者相比，接受左侧乳腺癌放疗患者发生冠心病[RR = 1.29, 95% CI: （1.13, 1.48）]、心源性死亡[RR = 1.22, 95% CI: （1.08, 1.37）]和任何原因导致的死亡[RR = 1.05, 95% CI: （1.01, 1.10）]风险上升；与未接受放疗患者相比，接受乳腺癌放疗患者冠心病[RR = 1.30, 95% CI: （1.13, 1.49）]和心源性死亡率[RR = 1.38, 95% CI: （1.18, 1.62）]风险均增加；此外，乳腺癌放疗可导致每100 000人·年中冠心病患者增加76.4 [95% CI: （36.8, 130.5）]例、心源性死亡率患者增加125.5 [95% CI: （98.8, 157.9）]例[20]。
2 太空辐射对心血管系统的影响既往研究表明，单剂量（0.8～2.4 Gy）长期暴露方案（总剂量0.2～2.4 Gy，24周分割方案）可导致小鼠心肌、冠状动脉和主动脉出现显著放射性损害[21-23]。靶向暴露于600 MeV/n铁离子（2、5 Gy单剂量）后，载脂蛋白E基因敲除小鼠主动脉被照射部位动脉粥样硬化症加重[24]。质子辐照小鼠心功能在照射后1个月改善、但在照射后10个月减退，质子预辐照可促进急性心肌缺血小鼠心功能恢复、提高心脏重构；相反，56Fe离子辐照小鼠心功能在照射后1、3个月显著下降、但在照射后10个月恢复；此外，56Fe离子辐照可导致急性心肌缺血小鼠心功能更加恶化、心脏重构更差，且与照射后心脏组织中血管生成因子和促生存因子表达水平下降有关[25]。成年雄性CBA/CaJ小鼠全身给予0、0.1、0.25、0.5 Gy或300 MeV/n 28Si离子照射后6个月，小鼠心脏组织中细胞凋亡树皮和炎症因子水平均显著高于对照组，提示28Si离子暴露可引发小鼠心脏组织慢性细胞凋亡和炎性反应[26]。10周龄雄性C57BL/6小鼠暴露于0.5 Gy 56Fe （600 MeV/n） 6 d后，心脏组织中α平滑肌细胞肌动蛋白、Ⅲ型胶原蛋白、炎性细胞标记肥大细胞类胰蛋白酶、CD2、CD68、内皮细胞糖蛋白血栓调节蛋白、剪切的半胱氨酸蛋白酶3表达水平上调，而暴露于0.1 Gy质子（150 MeV）则仅引起剪切的半胱氨酸蛋白酶3表达水平微微上调[27]。4月龄雌性B6CF1小鼠给予单次0.1、0.2 Gy铁颗粒照射后15个月，可见小鼠冠状动脉退行性病变，包括平滑肌细胞退化、碎片和细胞外基质积聚在血管中层等[28]。此外，长距离太空旅行中暴露于低剂量电离辐射引发了对潜在心血管损伤的担忧[29]。这些研究结果表明，太空辐射暴露可引起心肌损伤和心功能恶化。
3 电离辐射导致的心脏疾病检测既往动物实验和人体研究结果显示，放射性心脏病可在相对早期采用非侵入性影像学技术检测，包括超声心动图、胸部平扫、CT等[30]。心脏MRI被视为非侵入性评估心脏功能和活性的金标准，具有时空分辨率高、三维功能，在诊断复杂性心肌病中具有重大作用[31]。此外，血清、尿液等体液中的分子标记物亦可用于放射性心血管损伤早期检测和监测的辅助诊断[30]。血清超敏肌钙蛋白T、心房钠尿肽、脑利钠肽等循环标记物用于放射性心脏损伤早期检测亦显示了不同敏感度、特异度和准确度[32-35]。目前的研究主要聚焦在寻找可特异性诊断放射性损伤的分子标记物，而新兴的高通量技术对于寻找这些分子标记物具有重要作用，这些研究的目的在于识别、发现可用于鉴别放射性心血管毒性和其他原因导致的心血管疾病的分子标记物[36]。因此，理想的分子标记物会在放射性心血管损伤患者体内水平上升，但在既往未受到电离辐射暴露的心血管疾病患者体内不受影响。
4 电离辐射对心脏负面效应的干预措施目前，放射性心脏病的临床治疗方法主要包括心脏移植及其他外科方法，而预防心源性并发症的唯一方法是降低放疗中的心脏辐射暴露，目前的研究旨在发现可用于预防、减轻辐射暴露对心脏负面效应的高效、安全药理学干预措施[37-39]。鉴于放射性心脏病与长期氧化应激有关[2]，既往在动物模型中测定了抗氧化剂用于放射性心脏病治疗的效果。氨磷汀是少数几种临床获批的用于癌症患者辐射防护的化合物之一，可保护高剂量辐射暴露后心脏纤维化和功能丧失，但临床应用时不良反应较大[40-42]。大鼠在6 Gy 60Co源γ射线照射前和照射后4 d给予2 mL黑葡萄汁灌胃治疗，小鼠血清乳酸脱氢酶和心脏组织中脂质过氧化水平下降，高效液相色谱显示白藜芦醇为黑葡萄汁的主要活性成分，结果提示黑葡萄汁是一种保护急性放射性综合征造成的心脏损伤的较好候选化合物[43]。SD大鼠心脏局部照射（总剂量21 Gy）后给予常用降脂药阿托伐他汀治疗，大鼠心脏组织中TGF-β1、Smad3/P-Smad3、ROCK I和p-Akt表达水平显著降低，且阿托伐他汀治疗可抑制左心室舒张末期内径、左心室收缩末期内径、左心室后壁厚度增加，防止射血分数和缩短分数下降[44]。实验研究证实，己酮可可碱可有效减轻ICR小鼠迟发性放射性心脏损伤、迅速缓解急性效应[45]。100 mg/kg己酮可可碱可和20 IU/kg α-生育酚伍用可显著降低放射性心脏病大鼠左心房舒张压、I型和III型胶原蛋白沉积，表明己酮可可碱可联合α-生育酚治疗对放射性心肌纤维化及左心房功能有益[46]。
5 结 语长期以来，高剂量电离辐射暴露被公认可导致心脏损伤，但近些年来研究表明低剂量电离辐射亦可能通过不同机制造成负性心血管效应。随着小动物放射递送、高精度体内示踪及分子影像学的发展，对放射性心血管损害生物机制的阐明及潜在干预策略的提出有助于预防或减轻这些负性效应。鉴于儿童肿瘤幸存者发生放射性心脏病的风险更高，通过模拟儿童放射性暴露实验模型可提升我们对暴露年龄在放射性心血管损伤中作用的认知。此外，高通量小分子技术有助于我们寻找可用于早期识别放射性心血管损伤高风险人群的新型非侵入性生物标记物。
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