放射治疗现已成为治疗恶性肿瘤的有效手段之一，但放射治疗过程中肿瘤患者会不可避免的出现由放射线(主要是X射线、β射线、γ射线及放射性同位素)照射引起的皮肤损伤。轻度放射性皮肤损伤可以自愈，而约95%的放疗患者有中度乃至重度的皮肤损伤，发生皮肤坏死、溃疡等，严重影响放疗的效果。同时，从事放射工作者也会增加皮肤暴露于辐射的概率。放射性的职业危害具有缓慢、逐渐、潜伏的特征，危害工作人员的身体健康[1]。本文从放射性皮肤损伤的研究现状出发，对其机制研究进行综述。
1 放射性皮肤损伤的病理变化人体的皮肤处于一个不断更新的状态而极易受电离辐射损伤，当皮肤受到电离辐射后，激活了蛋白水解酶的活性，毛细血管的通透性增加，最先可见的反应是红斑，被认为与炎症有关。95%的放疗患者会出现红斑，随后可发展为脱屑，甚至溃疡[2-3]。放射性皮肤损伤程度与辐射剂量相关[4]：如在放疗3~6周，累积剂量超过20 Gy，患者可能出现干性脱屑，表现为皮肤瘙痒和剥落；当辐射剂量增加至30～40 Gy，患者则会出现急性放射性皮炎，表现为湿性脱屑，其特征是浆液变红并渗出，出血性结痂，并可能出现大疱[5]，以致在受照后几个月乃至数年，伤口不易愈合，皮肤因变薄容易受到感染和创伤，进而发展为慢性放射性皮肤病，轻者表现为损伤区皮肤干燥、粗糙、皮肤纹理变浅或紊乱[6]，重者则导致皮肤纤维化、萎缩、色素减退或色素沉着以及皮肤恶性肿瘤的发展[7]。
2 放射性皮肤损伤的发病机制人体的皮肤是由表皮层、真皮层、皮下组织构成，放射性皮肤损伤的发生过程包括对基底角质形成细胞和毛囊干细胞产生直接损伤，随后自由基爆发、同时细胞核和线粒体的DNA出现不可逆转的双链断裂以及炎症反应[8]。综合目前的研究状况，发现其损伤机制主要有如下3种：活性氧(Reactive oxygen species, ROS)诱导的氧化损伤、炎症反应及免疫反应。
2.1 活性氧损伤放射性皮肤损伤的病理变化主要是上皮的生发层（基底细胞）和血管的变化[9]，基底细胞是表皮的干细胞，具有不断产生和分裂新细胞的功能。研究发现，电离辐射作用于皮肤中的水分子，促进水的分解，几分钟内产生大量ROS，随后引起线粒体功能障碍导致持久性的氧化应激[10]，最终严重损伤基底细胞，使基底细胞分裂、增殖以及向表层的迁移和角化受阻[9]，导致急性和慢性皮肤损伤。
皮肤细胞中线粒体是产生ROS的场所。正常情况下，体内氧化系统和抗氧化系统处于动态平衡，ROS维持在相对稳定的浓度，但当ROS产生超过细胞清除或修复氧化损伤的能力时，氧化应激就会发生[11]。氧化应激主要会引起核酸碱基、脂质和蛋白质的损伤，这可能严重损害细胞功能和活力，或产生次生反应物引起各种细胞反应，最终导致细胞坏死或凋亡[12]。
清除ROS，一方面是通过一些抗氧化酶，包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和过氧化物酶，特别是谷胱甘肽过氧化物，消除机体内的过氧化氢及脂质过氧化物，脂质过氧化是ROS对机体造成的最大损害，因此谷胱甘肽过氧化物可以阻断ROS对机体进一步损伤；另一方面是通过将过渡金属结合成各种非反应性螯合形式，比如金属（铁和铜）结合蛋白，来控制ROS在细胞内的分布，使细胞核内的ROS浓度维持低水平[11,13]。
Koerdt S等[14]对有放疗史和无放疗史的患者颈部皮肤样本用免疫组化方法分析活性氧和氮物种（reactive oxygen and nitrogen species，RONS）的稳定降解产物，包括3-硝基酪氨酸、8-异前列腺素、磷酸化AKT和磷酸化细胞外信号调节激酶 (phosphorylated extracellular signal-regulated kinase，p-ERK) ，结果显示，有放疗史的患者颈部皮肤RONS的表达显著增加，硝基酪氨酸在浅表和基底表皮表达显著增加，说明皮肤中氧化蛋白损伤增加，p-ERK在所有表皮和真皮的表达显著增加。此文献没有进一步研究皮肤受照后，发生氧化应激时，促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)/ERK和磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)/AKT这2个细胞通路被激活后引起的具体细胞反应。
早年的研究大多集中于辐射后ROS清除机制，近年来，有研究者将研究重点放在辐射后二次促进ROS增加的机制方面。Jiao X 等[15]研究发现，人皮肤组织受照后GTP环水解酶1（GTP cyclohydrolase 1，GCH1）表达降低、5，6，7，8-四氢生物蝶呤（5,6,7,8-tetrahydrobiopterin，BH4）合成减少且生物利用度降低，由于BH4生物利用度是调节一氧化氮（NO）和超氧化物产生(NOS偶联/解偶联)平衡的关键因素，因此会导致一氧化氮合成酶（nitric oxide synthase ，NOS）解偶联、破坏N0平衡，促进氧化应激并加重辐射诱导的细胞损伤；同时，辐射产生的活性氧使体内NF-E2相关因子2（NF-E2-related factor 2，Nrf2）活化和存积，激活GCH1，增加BH4合成，保证NOS偶联平衡，说明Nrf2过表达主要通过转录激活GCH1/BH4途径发挥辐射防护能力，证明了Nrf2/GCH1/BH4轴可以防止放射性皮肤损伤，为以后开发改善皮肤损伤的策略提供了分子机制。
2.2 炎症反应组织和器官受到辐射照射后，细胞因子和趋化因子的级联立即被启动，受辐照组织中释放的介质在很长一段时间内存在并增强炎症反应，导致可能的慢性炎症和组织损伤[16]。早期炎症反应主要由促炎细胞因子，如白细胞介素（interleukin，IL）-1、IL-3、IL-5、IL-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α）、趋化因子(如IL-8、嗜酸性粒细胞趋化因子)、酪氨酸激酶受体和粘附分子(ICAM-1、VCAM、E-选择蛋白)等引起，而慢性放射性皮炎的发生发展与细胞因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）相关[17]。
2.2.1 主要炎症因子既往研究已经证明，IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β是皮肤受辐照后参与反应的主要细胞因子。
IL-1在急性炎症反应和造血调控中起着至关重要的作用，它能激活T淋巴细胞，促进B细胞增殖，并通过上调粘附分子的表达刺激白细胞与内皮细胞的粘附，在辐照后期，它可以刺激角质形成细胞和成纤维细胞的增殖，以及诱导基质金属蛋白酶和胶原的合成[18]。Janko M等[19]研究发现与野生型小鼠相比，缺失IL-1R1受体的小鼠表现出较轻的炎症且炎症趋于消退，表明了IL-1参与了放射性皮炎的发病机制；对仅缺乏IL-1α或IL-1β的小鼠进行照射，发现IL-1α或IL-1β缺陷小鼠的放射性皮炎病程都较轻，但只有IL-1β缺陷小鼠与野生型小鼠的皮炎临床评分有显著差异，表明了IL-1β可能对放射性皮炎发挥更大的作用。
IL-6是一种功能广泛的多效性细胞因子。Kim JW 等[20]建立猪皮肤辐射损伤模型，用6 MeV电子束单次照射15、30、50、75 Gy，分光光度计记录黑色素和红斑指数，进而评估皮肤颜色变化，发现相比于15 Gy照射，30 Gy照射后，IL-6表达水平立刻升高，有一个较早的峰值，TGF-β1表达水平持续升高，嗜酸性粒细胞迅速增加达到顶峰并在受照后12周消失，此实验皮肤损伤以微血管密度下降为标志，在4～6周损伤最严重，之后创伤恢复，但经50～75 Gy照射的皮肤因初始损伤太重而无法完全恢复。
TNF-α除了是促炎细胞因子能在伤口愈合阶段维持炎症反应外，还能防止胶原蛋白沉积，减轻损伤，长期来看，TNF-α与IL-1、IL-6等炎症因子激活巨噬细胞和基质细胞产生TGF-β1，导致纤维化[21]。王国栋等[22]研究发现皮肤受电离辐射损伤后，伤口愈合早期，TNF-α的蛋白表达水平下降，表现为炎症细胞浸润缓慢且数量减少，伤口愈合启动延迟；伤口愈合5天后，TNF-α表达水平又显著上升，而正常损伤的伤口TNF-α的表达已经下降，表明TNF-α的持续过表达导致了皮肤过度炎症反应，辐射损伤后的伤口不能像正常伤口一样从炎症阶段顺利进入增生修复阶段，最终导致伤口愈合的延迟。放射性皮肤损伤后伤口愈合的主要障碍是什么，目前尚不清楚。
在皮肤受辐照反应中，TGF-β是由巨噬细胞、天然内皮细胞、成纤维细胞和表皮细胞一起分泌而来的一种强有力的促纤维化因子[23]。付洪海等[24]研究证明在放射性纤维化过程中，早期指标是TGF-β1表达的异常升高，同时α-SMA的表达升高，部分成纤维细胞转化成肌成纤维细胞。Gallet P 等[25]用30 Gy照射大鼠后肢，发现TGF-β1一直呈现高表达，且TGF-β1的表达与纤维化评分之间呈正相关，证明了TGF-β1在放射性纤维化发病机制中的关键作用。TGF-β与I型/II型受体结合形成三聚体复合物，导致组织纤维化，并激活Smad蛋白导致细胞核易位，激活特异性转录，并引发细胞核纤维化[26]。TGF-β/Smad信号通路是目前已知的辐射诱导纤维化信号通路中最重要的一条。活化的转化生长因子-β通过磷酸化Smad2/Smad3蛋白调节纤维化靶基因[26]。TGF-β信号通过Smad3直接促进细胞外基质的主要成分I型胶原的表达，研究表明Smad3基因敲除小鼠对辐射诱导的皮肤损伤具有抵抗力，可以减少肌成纤维细胞的聚集[27]。
上述细胞因子在放射性皮肤损伤后水平的变化，为早期防治放射性皮肤损伤提供了检测依据。
2.2.2 炎症反应近年来，有报道称NLRP3炎症体的表达或激活水平上调在放射性皮肤损伤中起着至关重要的作用，可通过调控相关靶点，开发新的防治策略[28]。Wu T等[29]研究发现相比野生型小鼠，NLRP3敲除小鼠全身辐照后皮肤损伤加重，提示NLRP3对上皮屏障系统有保护作用，且皮肤组织中p-IRF3表达增加，提示环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase，cGAS）-干扰素基因刺激蛋白（stimulator of interferon gene，STING）信号过度激活，表明了NLRP3可能通过减弱cGAS-STING信号来保护小鼠免受辐射诱导的组织损伤。
此外，纤溶酶原是一种促炎调节因子，Fallah M 等[30]研究发现用γ射线局部照射野生型小鼠的皮肤可诱导纤溶酶原积累，纤溶酶原被激活为纤溶酶，随后发生严重的放射性皮炎，且纤溶酶原激活与TGF-β表达升高有关，纤溶酶原可能参与了TGF-β信号通路的激活，表明了纤溶酶原是放射皮炎发展的关键因素，抑制纤溶酶原或纤溶酶可能是预防放射性皮炎的一种新治疗方法。此外，纤溶酶在募集中性粒细胞和巨噬细胞，诱导各种炎症因子的表达方面都起着关键作用，还需进一步研究纤溶酶如何引起放射性皮炎的下游级联反应。
2.3 免疫反应辐射引起的局部组织损伤会导致骨髓源性细胞(bone marrow derived cells，BMDC)优先募集到损伤部位，BMDC的3种不同亚群，即间充质干细胞、内皮祖细胞和粒单核细胞[31]。
BMDC聚集到损伤部位受基质细胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor 1 alpha，SDF-1，又称CXCL12）调控，SDF-1在损伤部位过表达且特异性结合间充质干细胞的质膜受体CXCR4以启动信号通路，从而使BMDC在SDF-1浓度梯度影响下定向募集和归巢[32]。Cao J等[33]研究发现，放射性皮肤损伤的早期和晚期SDF-1a和CXCR4的表达均明显增加，角化细胞特异性敲除CXCR4或在照射后加入CXCR4抑制剂AMD3100均使放射性皮肤损伤有效缓解，且SDF-1a/CXCR4轴通过PI3K-MAPK信号通路促进Smad磷酸化和转移到细胞核进而使Smad特异性转录并导致皮肤纤维化。此研究说明了SDF-1a/CXCR4轴在放射性皮肤损伤和随后纤维化中的重要作用，也可作为治疗新靶点进行进一步评估。
目前研究已知BMDCs在电离辐射反应时会迁移到表皮与真皮的交界处，Okano J等[34]进一步研究BMDCs在放射性皮肤损伤中的作用，观察到BMDCs在电离辐射诱导的屏障功能障碍后有助于皮肤恢复，其重要机制之一是BMDCs分泌的CCL17与基底细胞上的CCR4结合，加速了基底细胞增殖；此外，BMDCs分泌的CCL22也与CCR4结合，表现为慢性放射性皮炎，但结果显示CCL22并不影响基底细胞增殖，CCL22在放射性皮炎中的作用有待进一步研究。
受辐射组织中的BMDC，主要是CD11b+骨髓单核细胞，这些细胞一方面释放血管生成因子，以旁分泌的方式高度促进血管形成；另一方面，可以通过细胞因子介导的过度炎症反应对组织再生能力产生负面影响[31]。
除上述主要的机制研究以外，还有一些研究认为，皮肤受照射后可以检测到缺氧的存在，在缺氧条件下，会促使单核细胞来源的巨噬细胞在缺氧组织聚集活化，并分泌一系列细胞因子如TGF-β、IL-1、IL-6、TNF-a等，加速反应进程[35]。“活化的巨噬细胞”具有与不同刺激相关的M1(经典活化)和M2(交替活化)2种不同的表型[36]。以分泌促炎因子为主，能快速清除入侵病原体，启动炎症反应的巨噬细胞称为M1型巨噬细胞，但其过量也可造成组织损伤或DNA破坏[37]；相比之下，以分泌抗炎因子为主，具有抗炎和伤口愈合功能的巨噬细胞称为M2型巨噬细胞[38]。Jun K 等[39]分析接受全乳房放疗患者的血液样本，对巨噬细胞用诱导M1或M2表型的细胞因子处理，并定量分析“M1/M2”活化标志物诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、重组人精氨酸酶1（Arginase-1，ARG1）和TGF-β1，结果显示，在M1细胞因子诱导下NOS2表达上升，M2细胞因子诱导下ARG1表达上升和分泌TGF-β1，且NOS2的高表达与湿性脱屑有关，TGF-β1水平与红斑有关，ARG1mRNA水平升高与红斑、湿性脱屑等急性皮炎级别的增高显著相关，ARG1表达水平是增加急性皮炎发生风险的独立预后因素，表明巨噬细胞ARG1表达升高可以作为急性放射性皮肤损伤的早期预测因子。M1和M2型巨噬细胞在急性放射性皮肤损伤中的作用还需进一步研究。
3 展 望放射性皮肤损伤已成为肿瘤放射治疗中严重的并发症之一，尤其是中晚期的放射性纤维化及放射性溃疡，严重影响了肿瘤患者放疗进度和生活质量。目前，对于放射性皮肤损伤主要的发病机制研究已取得了突破性的进展，但对其中有些分子和细胞引起损伤的机制还未完全明确，比如辐射后炎症因子被激活对放射性皮炎、创口愈合以及皮肤纤维化有重要作用，但其分子机制还不清楚。因此，仍需继续深入的研究来明确其发病机制，进而研制出防治放射性皮肤损伤的有效药物，为临床救治提供依据。
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