直肠癌是我国常见的恶性肿瘤之一^[1]，在消化道肿瘤的发病率中高居第2位，近年来其发病率呈上升趋势。放射治疗技术作为直肠癌的一种重要的治疗方式，目前已广泛应用于临床^[2]。小肠、骨盆和膀胱等危及器官的放疗并发症发生率与照射剂量显著相关，为了在靶区和危及器官之间获得更好的剂量跌落，一些学者通过添加辅助限量环结构^[3]或者设置等效均匀剂量（equivalent uniform dose，EUD）生物优化函数^[4]来保护危及器官和保证靶区适形度和均匀性。Eclipse计划系统作为当前主流的计划系统之一，在优化调强计划时，可以设置的参数很多，如靶区、危及器官剂量目标值及优选度、非共面、射野角度、网格分辨率、通量平滑值等，参数的设置直接影响放疗计划的质量。Eclipse 10.0及以上版本内置了一种简单的优化工具NTO（normal tissue objective），NTO是Eclipse中用来限制空间剂量变化，通过形成陡峭的剂量梯度来限制正常组织的剂量。目前少见关于NTO用于剂量优化的报道。基于此，本研究以直肠癌固定野调强放疗为例，选取NTO函数中特定的剂量跌落值，与系统自动NTO、无NTO对比，分析NTO优化对IMRT（Intensity modulated radiotherapy）计划的剂量学参数影响，旨在为NTO的合理应用提供临床参考。

1 材料与方法 1.1 NTO介绍

在Eclipse调强优化系统中，NTO为优化界面内的工具，是优化界面重要的组成部分，它作用于靶区边缘开始至Body边缘 ，是从定义的靶区边缘距离开始，至终端剂量。NTO 用于限制正常组织剂量并避免生成高剂量点，同时可以在靶区周围生成较陡峭的剂量跌落区域。NTO为与距离有关的指数衰减函数，如式1）、2）^[5]。NTO函数为优化罚分函数的一部分，在迭代优化过程中需要满足设立的NTO限定。

$ {f}({r})={{f}}_{0}{{e}}^{{-k}({{r-r}}_{{s}})}+{{f}}_{\infty }(1-{{e}}^{{-k}({{r-r}}_{{s}})}),\;{r}\geqslant {{r}}_{{s}}$

(1)

$ {f(r)}={{f}}_{0},\;{r}<{{r}}_{{s}} $

(2)

式 1)、2)中，r_s为距离靶区边缘初始距离，r为距离相对于r_s边缘的距离，f₀为开始剂量（%），f_∞为结束剂量（%）。k为剂量衰减常数，即剂量跌落值，跌落速度决定了NTO 曲线形状的陡度，修改此值本质上改变终端剂量的位置接近或远离靶区。

1.2 CT模拟定位

随机选取既往在我院肿瘤科治疗的20例直肠癌术后患者，男11例，女9例，年龄31～78岁（中位年龄61.7岁）。使用热塑膜及专用碳纤维板和枕头固定患者，虽然有临床研究表明^[6]，采用俯卧位方式对正常组织保护优于仰卧位，但考虑IMRT 照射时间较长，对摆位的重复性和精确度要求较高，一些患者术后伤口疼痛，仰卧位的舒适性更好等因素，本研究统一选择仰卧位，在CT模拟定位机下增强扫描，CT扫描层厚5 mm，扫描范围为腰3椎体下缘到股骨中段下缘。获得 CT影像后，通过专用网络传输至Varian放疗计划工作站，由高年资医生进行靶区和危及器官的勾画。

1.3 计划设计

基于Eclipse v13.6计划系统和Varian Trilogy加速器，对每个患者制定3组固定野调强计划（fixed field IMRT，ff-IMRT）。第一组（对照组）计划r_s为0.50 cm，f₀均为105%，f_∞均为60%，跌落值k为0.3；第二组计划设置为自动NTO；第三组不使用NTO（无NTO）。所有计划Priority为80，自动NTO计划不需要设置NTO参数。射线质均为6 MV X射线，射野中心位置相同，剂量计算均选择AAA算法，网格大小2.5 mm，剂量率统一为500 MU/min，60对MLC。所有计划采用5野近似均分，即0°、62°、145°、213°、300°，准直器角度均为0°，基于剂量-体积物理优化函数的限制条件均相同。处方剂量均为50 Gy/25 F。

1.4 计划评估

根据剂量-体积直方图（Dose-Volume Histogram，DVH）来评价靶区和危及器官的剂量学参数，参考ICRU83号报告^[7]。靶区的剂量学参数：D₂、D₉₈、平均剂量D_mean，其中D₂、D₉₈分别为包围靶区体积2%、98%的最小剂量；均匀性指数定义为式 3）：

${{HI}}=({{D}}_2-{{{D}}_{98}})/{{{D}}_{50}} $

(3)

其中D₅₀为包围靶区体积50%的最小剂量，HI值越接近0，表明靶区的均匀性越好。

适形度指数定义为式 4）：

${{CI}}=({{V}}_{{{T}},{{ref}}}/{{V}}_{{T}})\times({{V}}_{{T,ref}}) $

(4)

其中V_T,ref为95%处方剂量所覆盖的靶区体积，V_T为靶区体积，V_ref为95%处方剂量所覆盖的总体积，CI值越接近于1，说明靶区的适形度越好。各危及器官的剂量参数为膀胱D₄₀，左右股骨头D₂₅，骨盆D_mean，小肠D_max，正常组织（Body减去PTV）D_mean。此外，评估各计划的机器跳数（monitor unit，MU）。

1.5 统计学方法

所有数据采用SPSS 22.0软件进行统计处理，数据以均值±标准差表示，自动NTO和无NTO与对照组比较，服从正态分布时，采用配对t检验；不服从正态分布时，采用Wilcoxon秩和检验，检验水准α = 0.05。

2 结　果 2.1 剂量学参数结果

图1所示是某个病例对照组NTO、自动NTO、无NTO剂量分布图，手动NTO组和自动NTO组靶区差距不大，而无NTO组靶区外有高量溢出较多。图2所示是靶区和危及器官剂量体积直方图，对照组NTO、自动NTO、无NTO靶区的均匀性差距不大，无NTO组会出现更高的剂量热点。膀胱、骨盆、正常组织的剂量体积直方图差异不明显。

表1所示是对照组NTO、自动NTO、无NTO靶区和危及器官剂量学参数，与对照组NTO相比，自动NTO、无NTO计划D₂和D₉₈差异均无统计学意义（P > 0.05），自动NTO组 CI、HI差异无统计学意义（P > 0.05），无NTO的 CI较差，HI较好（P < 0.001）。危及器官方面，膀胱、小肠、左右股骨头、骨盆差异均无统计学意义（ P > 0.05）。正常组织（Body-PTV）的 D_mean在自动NTO组和无NTO组较高，差异有统计学意义（P < 0.01）。自动NTO组和无NTO组的 D_mean依次增加了0.6%、3.19%。

2.2 机器跳数结果

表2所示为对照组NTO、自动NTO、无NTO 3组计划机器跳数（Monitor Unit），分别为1071.5 ± 384.5、1071.5 ± 376.0、1113.8 ± 402.6。其中自动NTO与对照组相比差异无统计学意义（P > 0.05），无NTO组与对照组相比，机器跳数有所上升（ P < 0.05），但是只增加3.95%。

2.3 Body剂量体积曲线拟合

考虑到NTO的数学表达式为与距离有关的指数衰减函数，对Body剂量体积曲线进行指数拟合。如图3为对照组NTO、自动NTO、无NTO指数拟合曲线，拟合度分别为0.986 0、0.984 8、0.980 5。3组计划的Body剂量体积均与指数衰减函数高度拟合。

3 讨　论

Eclipse计划系统作为当前主流的计划系统之一，在设计调强计划时，可以设置的参数很多，如靶区、危及器官剂量目标值及优选度、等效均匀剂量（EUD）值、NTO值^[8]。尽管限量环的使用能够在靶区周围生成较陡峭的剂量跌落区域，但限量环的使用增加了计划设计的时间^[9]，且限量环的大小、个数等问题对剂量结果有显著影响^[10-11]，NTO的使用可以很好解决此类问题，因此NTO的研究对临床有重要意义。

Eclipse 10.0及以上版本放疗计划系统内置了NTO优化工具，通过形成陡峭的剂量梯度来限制正常组织的剂量，因此也是影响放疗计划质量的参数之一。NTO涉及到的参数较多，研究起来较为复杂。近年来，关于NTO的报道不多，早期Wong等^[12]报道了NTO对乳腺癌术后容积旋转调强放疗的影响；Wang等^[9]利用限量环和NTO制定脑转移瘤立体定向放射外科（SRS）计划，取得了很好的效果；Caldeira等^[13]对比了NTO对前列腺癌放疗计划的影响，发现危及器官受量无显著差异，无NTO计划靶区热点控制更差，且有无NTO均与指数衰减高度拟合，这与本研究结论一致。本研究以直肠癌为例，发现与手动NTO相比，无NTO计划的CI更差，HI更好，自动NTO降低了靶区适型度。Bell等^[10]研究了NTO对肺癌立体定向放射治疗（SBRT）的影响，通过对比不同NTO权重、不同剂量衰减常数以及自动NTO靶区和危及器官剂量学参数以及机器跳数，发现没有一组NTO设置对于所有的剂量学参数均是最优的，因此本研究选取固定的初始跌落距离、跌落剂量、结束剂量、剂量衰减常数，简化了手动NTO研究条件，主要对比手动NTO和自动NTO、无NTO的结果，手动NTO和自动NTO及无NTO危及器官大多数无显著差异，自动NTO、无NTO正常组织的D_mean更高，分别高0.6%、3.19%，这是因为NTO用来限制空间剂量变化，无NTO时，剂量限制较差，由于剂量压制严格，靶区外出现剂量热点（图1），高量的热点在靶区外，加大了正常组织（Body-PTV）高剂量的值[图2（d）]，D_mean结果随之升高。叶芝甫^[14]选取10例鼻咽癌患者，对每位患者分别设置NTO权重分别为1～999，设置跌落值分别为0.01～5.00，设置靶区边缘距离1 mm，开始剂量和跌落剂量分别为100%、10%，结论为NTO权重≤100，跌落值0.1～0.3时，可以得到较为理想的计划结果。文献^[10,15]均是研究SBRT计划，均推荐K = 0.15，权重500，而本研究推荐自动NTO，这是因为SBRT计划对剂量陡峭的需求更高，不追求均匀性，而本研究为常规分割IMRT计划，当自动NTO 启用时，其它参数不会被作用，自动NTO是依靠于病人的结构和优化目标，并自动决定剂量跌落标准。自动NTO会对正常组织的点剂量水平进行动态调整，所以DVH曲线仍然出现一些变化（如图2）。手动NTO相对较灵活，如设置受靶区是多靶还是单靶、靶区与体表轮廓的相对位置关系、靶区与OAR的位置关系、靶区轮廓边缘形态变化是否陡峭等，本研究中直肠癌靶区轮廓边缘形态变化较平缓，与膀胱、小肠、股骨头、骨盆等OAR往往存在交叠，靶区位置多位于身体轮廓中央位置并与体表轮廓有一定的距离可满足NTO剂量跌落的距离，故此本研究中自动NTO已经能够满足计划设计要求；相反在头颈部肿瘤的NTO应用中手动NTO优势相对较明显，因为头颈部靶区距离体表轮廓的距离相对较近，临近靶区周围也有较多的OAR，靶区形态轮廓变化较为陡峭，往往在临床中靶区与某些OAR之间的剂量需要非常陡峭的剂量跌落。

综上，从靶区和危及器官的剂量学看，手动NTO和自动NTO、无NTO均能满足临床需求，且Body剂量跌落均与指数衰减高度拟合，但是无NTO会增加靶区外热点、机器跳数和正常组织D_mean，手动NTO优势不明显，建议自动NTO用于直肠癌固定野调强放疗。