研究低剂量辐射致癌剂量效应关系，是为职业受照人群制定辐射防护剂量限值，预测其终生患癌风险和对已患肿瘤个体进行放射病因概率评估的主要理论依据^[1-2]。重庆市从20世纪80年代起参加全国医用X射线工作者受照剂量及效应流行病学调查研究至今已近40年，分别于1981、1986、1991 及1995年进行了4次辐射流行病学调查^[3]。目前，距第4次随访已经25年，队列人员已达到肿瘤高发年龄。中国医学科学院放射医学研究所在重庆市疾病预防控制中心建立了辐射流行病学联合实验室，开展医用X射线工作者第5次流行病学调查，获得重庆市医用X射线工作者队列及其对照队列个人射线接触史、肿瘤发生等相关信息，评估该人群职业照射与辐射肿瘤的终身患病关系^[4]。

1 材料与方法 1.1 调查对象

根据中国医学科学院放射医学研究所现有我国医用X射线工作者队列中的成员名单。选取重庆市辖区内1950—1980年在医院放射科工作的医用X射线工作者为放射组，共计459人，同一医院同时期未从事过放射工作的内科、外科、五官科等医务人员为对照组，共计475人。采用定群研究对这些人员进行第5次随访调查。

1.2 调查方法

依据前4次已调查过的放射组和对照组2组人员名单，采用回顾性和前瞻性队列研究的方法，对重庆市所有成员进行个人射线接触史、肿瘤的发病情况、死亡等信息进行第5次随访。除随访健康信息外，还登记其调岗、离任、退休等信息。同时对第4次随访结果进行复核。相关调查由研究组成员走访队列成员单位相关科室和召集队列成员共同协助完成。

1.3 调查内容 1.3.1 随访调查

对重庆市辖区内前4次已调查过的放射组和对照组2组全部人员进行第5次随访。根据队列成员所在单位信息，调研队列成员个人射线接触工作情况，查清队列成员恶性肿瘤的发病情况、疾病发生情况和各种原因的死亡情况。组织队列成员完成《第5次重庆医用X射线工作者受照剂量与效应调查登记表》填写。队列中已患有肿瘤、或已死亡的成员需做进一步调查，完成《肿瘤发病或死亡人员登记卡》填写。

1.3.2 病例复核

复核队列的第4次随访调查及本次随访中确诊肿瘤人员的诊断和各种死亡人员死因，纠正和补充前4次随访中的错报和漏报；复核人员同时需保证表中没有漏项，没有逻辑错误。要求有错误及时更正，有遗漏及时补充。

1.3.3 汇总调查数据

汇总所有调查对象的身份证信息。根据队列成员从事放射工作情况估算和重建个人射线接触剂量，分析恶性肿瘤的发生情况。

1.4 数据统计与分析

本次数据录入根据要求，由三级区县账户录入“医用X射线工作者辐射流行病学队列研究随访数据网络直报系统”，二级省级账户对三级账户导入数据进行审核，确保数据真实和完整。用SPSS24软件进行统计分析，计数资料采用描述性分析。考虑队列成员入组时的个人情况差异，故修正性别、参加工作年龄、参加工作年代、个人累积剂量等因素，计算分析恶性肿瘤发生的相对危险度（RR），并按Breslow 方法计算RR的95%CI。RR的95%CI下限大于1，则不同组之间恶性肿瘤发病率的差异具有统计学意义。

2 结　果 2.1 随访情况

经全国随访数据排查，截止2021 年6月30日，重庆市辖区内现存队列人数为934 人，其中放射组459人观察人年数为17 484人年，对照组475人，观察人年数为17 971人年。实际已回访放射组441人，放射组失访率为3.92%；已回访对照组411人，对照组失访率为13.51%。随访队列总失访率8.78%，满足队列研究失访率不能超过15%的要求。

队列中男性619人，女性315人，男女比例为1.97。其中放射组男女比例为3.06，对照组男女比例为1.35，随访队列性别组成详见表1。

放射组平均出生年份为1943年，即当前平均年龄78 岁；对照组平均出生年份为1941年，当前平均年龄80岁，2组人员出生年份组成详见表2。

2.2 随访队列恶性肿瘤发病情况

此次调查共发现罹患恶性肿瘤者109例。放射组肿瘤患者60例，发病密度337.55×10⁻⁵ ，发病顺位前3名是肺癌13例、肝癌13例、结直肠癌13例；对照组肿瘤患者49例，发病密度267.10×10⁻⁵ ，发病顺位依次是肺癌11例、结直肠癌4例、肝癌4例、胃癌4例、食管癌4例、胆管和胆囊癌4例。放射组和对照组恶性肿瘤发病密度比较 ，差异无统计学意义( χ² = 1.499，P = 0.221 > 0.05)。随访队列合并累计发病顺位前3名依次是肺癌24例、结直肠癌17例、肝癌17例，恶性肿瘤发病情况详见 表3。

2.3 随访队列恶性肿瘤发病的相对危险度

统计队列所有罹患恶性肿瘤的人数，计算分析恶性肿瘤相对危险度及其95%置信区间，结果详见表4。由表4可见，与对照组相比，放射组罹患肝癌、结直肠癌的相对危险度显著提高，其RR均为3.4（95%CI：1.11～10.24），差异有统计学意义；放射组罹患实体癌和全癌的RR均为1.3（95%CI：0.87～1.81）。淋巴癌2例、皮肤癌1例、胰腺癌1例、胸膜间质瘤1例均出现在放射组。

2.4 随访队列恶性肿瘤发病与其他修正或混杂因素的分析

考虑到随访队列性别分布、参加放射工作年龄、参加放射工作年代等因素，以及这些因素对可能是一些癌症的修正因素，因此选择放射组发病风险较高的肝癌、直结肠癌、实体癌和全癌对这些因素进行分层分析，探讨其对主要恶性肿瘤发病风险的影响。

对不同性别者主要恶性肿瘤发生情况的分层分析结果显示，男性中放射组较对照组罹患肝癌的RR为3.42（95%CI：0.98～11.88），其他性别分层情况详见表5。

按照参加工作年龄分为小于20岁、20～25岁、25～30岁、大于30岁，共4组。不同参加工作年龄对主要恶性肿瘤发生情况的分层分析结果显示，放射组和对照组癌症发病率，差异无统计学意义，详见表6。

根据当时国内医用X射线辐射防护条件，将参加工作年代分为1950年以前、1950—1970年、1970年以后，共3组。不同参加工作年代对主要恶性肿瘤发生情况的分层分析结果显示，1950—1970年参加工作的放射工作人员罹患结直肠癌的风险显著升高，其RR为7.31（95%CI：1.60～33.37），有统计学意义；1950—1970年参加工作的放射组罹患结直肠癌RR为8.1（95%CI：0.96～68.84），详见表7。

2.5 放射组恶性肿瘤发病与个人辐射累积剂量的关系

参加工作年代的分层结果提示，1950—1970年，医用X射线辐射防护条件不佳，放射组罹患主要恶性肿瘤风险显著升高（表7）。通过统计个人辐射累积剂量，将放射组个人累积剂量分为高（大于200 mGy）、中（80～200 mGy）、低（小于80 mGy）3个剂量组，比较高剂量组分别与中、低剂量组罹患主要恶性肿瘤的相对危险度。不同剂量组对主要恶性肿瘤发生情况的分层分析结果显示，高剂量组对中、低剂量组罹患实体癌的RR分别为2.10（95%CI：1.13～3.88）、2.05（95%CI：1.16～3.64），危险度都显著升高，差异具有统计学意义；高剂量组对中、低剂量组罹患全癌RR分别为2.17（95%CI：1.18～4.00）、1.89（95%CI：1.09～3.26），危险度也都显著升高，差异具有统计学意义，详见表8。

3 讨　论 3.1 随访队列基本情况

此次随访，放射组平均年龄78岁，对照组平均年龄80岁，已经进入肿瘤高发期，是评价职业照射致癌危害的最佳时期^[5]。随访失访率低于15%，随访数据有效可用^[6]，但比较放射组和对照组失访率，其结果提示，对照组失访率较放射组明显升高。总结失访率较高和失访率不均的原因主要有以下3点：一是存档资料不足，重庆市以前随访归属四川省，此次独立随访，本地区没有前期随访归档资料保存；二是随访困难多，距离第4次随访已有25年，随访跨度时间长，队列成员存在人口流动情况，同时医院搬迁合并地址更改等造成大量人事档案丢失，现有前4次档案均纸质手写版，同音、近音、错别字出现概率高，且没有身份证等队列成员唯一识别码，队列成员年龄较大，大多已退休，社会关系联系较少，通过社会关系查找存在一定难度；三是组间随访差异大，就放射组而言，由于职业特殊性，医院保健科档案保存较完整，队列组成中，同单位同为放射科工作者多有联系，部分成员可通过社会关系寻找，而对照组，虽为同医院内科、外科、五官科、儿科等不同科室的医护人员，但科室范围更广、人员流动性更强，且大部分对照组成员不记得自己归属该队列，流调依从性较差。

3.2 恶性肿瘤发病情况及相对危险度

累积到此次调查，共发现罹患恶性肿瘤者109例，其中放射组肿瘤患者60例，对照组肿瘤患者49例。放射组和对照组发病顺位及数量有差异。在放射组中，出现了与辐射远期效应相关的淋巴瘤2例^[7]、胰腺癌1例^[8]、皮肤癌1例^[9]，而对照组中没有出现，这些结果都提示医用X射线工作者在长期小剂量/低剂量率的受照中可能产生辐射远后期随机效应——致癌效应。但确切的统计证明还需要加大样本量。有研究报道辐射是肺癌^[10]、乳腺癌^[11]、甲状腺癌^[12]、食管癌^[13]、白血病^[14]发病的高危因素。在此次恶性肿瘤随访调查中，肺癌发病率最高，且在放射组中的发病人数大于对照组，这与前期该队列研究结果呈一致性^[15]。但本队列缺乏吸烟等生活史资料，存在潜在混杂因素干扰，不能排除电离辐射与吸烟等生活方式对恶性肿瘤发生的是否存在交互作用。放射组中的白血病发病人数1例，低于对照组2例，但放射组该名患者是确诊的职业性放射性白血病，且该病发病率较低，本队列该数据目前没有统计学分析意义。乳腺癌放射组2名，对照组3名，但是巢式分析研究表明，乳腺癌不仅与电离辐射有关还与遗传等多因素相关^[16]，所以乳腺癌发病与辐射的关系也需要加大样本进一步阐明。甲状腺癌放射组1例，对照组2例，多项研究表明，甲状腺癌不仅与电离辐射相关，同时与性别、心理压力等有极强相关性^[17]，故该队列数据量不足以说明辐射对甲状腺癌发生的影响。研究显示，电离辐射增加食管癌患病风险^[13]，但在本队列中，放射组1例，对照组4例，这可能与本地喜辛辣的饮食习惯有关^[18]，相对危险度需要做更进一步的调查分析。

对本队列恶性肿瘤发病人数、相对危险度、95%置信区间分析显示，2组间罹患结直肠癌和肝癌的相对危险度差异具有统计学意义，纳入后续主要恶性肿瘤发生的分层分析。其余恶性肿瘤中还有肺癌、肾癌、膀胱癌相对风险显著增高，不过由于这些病例基数不高，故辐射对这些恶性肿瘤发生的影响需要进一步研究。实体癌和全癌的相对危险在本研究中未观察到显著增高，考虑到全国队列的研究报道结果^[19]和队列样本恶性肿瘤患者基础数不多，因此在后续分层分析中也纳入要恶性肿瘤发生的分析。

3.3 修正因素修正，分层分析

在男性队列成员中，放射组罹患肝癌的相对危险度显著增加，因此，肝癌在男性放射工作者中的发病相对危险度值得进一步关注^[18]。在参加工作年龄的分层当中，分析结果显示，参加工作时的年龄与罹患主要恶性肿瘤无相关性。这与以前的一些研究结果不相一致——年龄越小恶性肿瘤发生率越高^[20]，这可能是因为在电离辐射暴露情况当中，年龄因素主要影响的是非实体瘤发生，与本队列纳入的主要恶性肿瘤类别不相符。

根据参加工作年代修正因素分层结果显示，1950—1970年参加放射工作者罹患结直肠癌风险显著升高，说明长期小剂量/低剂量率电离辐射可能增加某些恶性肿瘤发病率。放射组按个人累积剂量分为高中低3组，高剂量分别于中、低剂量对比，发现高剂量组罹患实体癌和全癌的风险显著高于中、低剂量组，说明长期小剂量/低剂量率累积辐射剂量越高其罹患实体癌和全癌的风险越高。

3.4 总结与展望

本文发现在医用X射线工作者目标人群中患结直肠癌、肝癌、实体癌以及全癌的相对风险显著增高，该结果为职业放射性工作人员健康监护提出了警示作用。但由于观察数据量的不足，仍有大部分肿瘤的相对风险未见显著性增加。本文中的数据也将融入到中国医学科学院放射医学研究所各辐射流行病学联合实验室在全国开展的医用X射线工作者第5次流行病学调查中，为低剂量辐射致癌效应研究提供有力数据。

随着医用职业照射一些新的行业和新型放射性同位素的逐步兴起，职业照射致癌的特点也可能有所变化，基于职业照射致癌危险（发病率和病死率）的流行病学调查势必应继续进行，尤其是以目前职业暴露风险较高的核医学工作人员和介入工作人员开展辐射流行病学调查，促使我国职业病管理更加有的放矢。

志谢　感谢重庆市各区县疾控中心和相关医疗机构对本项目的大力支持。感谢中国医学科学院放射医学辐射流行病学联合实验室“中国医用X 射线工作者肿瘤效应队列研究”项目对本文的支持。