1945年，日本广岛和长崎发生原子弹爆炸，1947年，原子弹伤亡委员会(Atomic Bomb Casualty Commission，ABCC)在美国国家科学院美国原子能委员会的资助下成立，ABCC与1948年加入研究计划的日本卫生福利部国家卫生研究所合作，发起了对原子弹爆炸幸存者的广泛健康研究。1975年4月，日本辐射效应研究基金会（Radiation Effects Research Foundation，RERF）成立，从成立至今，RERF主要焦点是研究辐射对广岛和长崎原子弹爆炸幸存者（原爆幸存者）的影响，以期维护原爆幸存者的健康。本文旨在对日本原爆幸存者辐射致癌效应的研究进展进行综述。
1 日本原爆幸存者中辐射致癌风险及干扰因素的影响 1.1 上消化道癌症的辐射风险1958—1998年原爆幸存者生命周期研究队列中，有关实体癌发病率全面研究的后续措施，RERF计算出了上消化道癌（包括口腔/咽部、食道和胃癌）的最新放射风险估计值。在这项研究中，增加了11年的随访（1999—2009年），使用了改进的辐射剂量估算值，考虑了吸烟和饮酒的影响，并通过解剖部位进行了剂量反应分析。结果表明，唾液腺、食道和胃部这3个部位，随着辐射剂量的增加，患癌症的风险显著增加[1]。明确改变生活方式对辐射风险评估几乎没有影响。除男性食道癌的剂量反应表现出非线性趋势（明显向上弯曲），没有证据能够表明女性食道癌的剂量反应以及男性、女性其他上消化道癌症的剂量反应存在明显的非线性。
1.2 子宫癌的辐射风险众所周知，电离辐射可引起多种器官的癌变，但其与子宫癌的关系尚不明确。RERF研究了1952—2009年62534名原爆幸存者的子宫癌发病率[2]。使用泊松回归分析，我们将过度相对危险度(ERR)模型与子宫癌发病率进行了拟合，并根据几种生活方式和生殖因素进行了调整。有风险的人年数也根据先前的子宫切除术的可能性进行了调整，因为它可能影响子宫癌的后续风险。评估了年龄和其他因素对辐射风险的影响。为了分析月经初潮时年龄对辐射暴露的修正作用，我们同样应用参数化模型比较了几种暴露年龄类别的辐射风险。结果有224例子宫体癌和982例宫颈癌。RERF研究者发现辐射剂量与子宫体癌风险之间存在显著关联（ERR/Gy = 0.73，95%可信区间[CI] = 0.03～1.87），而宫颈癌则无此关联（ERR/Gy = 0.00，95%CI = −0.22～0.31）。对于子宫体癌，我们发现ERR/Gy在年龄上具有统计学差异（P = 0.001），并且11～15岁之间暴露于放射线的女性的风险更高（ERR/Gy = 4.10，95%CI = 1.47～8.42 ），并且没有迹象表明在此暴露年龄范围之前或之后的暴露会产生辐射效应。当前数据表明，子宫体对初潮前青春期中期发生的辐射暴露的致癌作用特别敏感。几乎没有证据表明辐射会影响子宫颈癌的风险。
1.3 乳腺癌的辐射风险最新的原爆幸存者生命周期研究中的乳腺癌研究表明[3]，女性乳腺癌风险与剂量有很强的依赖性，青春期女性乳房组织对辐射的敏感性增加。
RERF评估了1958—2009年辐射对62354名女性和42910名男性（乳腺癌很少见）乳腺癌发病率的影响。通过分析1998年的数据，发现1998年之后，研究人群中的女性乳腺癌数量增加了37%（从1073例增加到1 470例），其中大多数病例（75%）发生在20岁之前暴露的女性中。
使用Poisson回归模型来描述辐射风险以及修正年龄和生殖因素对其的影响。在62534名女性中，确定了1958—2009年的1470例乳腺癌。自1998年以来诊断出的397例新病例中，有75%在20岁之前暴露。70岁的女性在30岁暴露后，出现显著的乳腺癌线性剂量反应（ERR/Gy = 1.12，95%CI = 0.73～1.59）。相对风险ERR 随年龄增长而降低（P = 0.007），而绝对危险（EAR）随年龄增长而增加（P < 0.001），直到70岁。初潮年龄是辐射作用的强调节剂：对于给定剂量，ERR和EAR随初潮年龄的增加而降低（ P = 0.007和P < 0.001）。也就是说，对于任何给定水平的辐射剂量，相同的受照年龄，初潮年龄越大，辐射导致乳腺癌的风险越低。同样，月经初潮时间对ERR和EAR的暴露年龄效应也不同（相对于对数线性趋势，分别为 P = 0.043和P = 0.015），初潮前后暴露的风险最高。也就是说，在相同月经初潮年龄和辐射剂量的女性中，受照年龄最接近月经初潮时间的，辐射导致乳腺癌的风险越高。尽管男性乳腺癌的数量很少（n = 10），但数据仍显示出剂量反应（ERR/Gy = 5.7；95%CI：0.3～30.8；P = 0.018）。受照后女性乳腺癌的风险持续增加，其修正模式表明青春期乳房敏感性提高。
1.4 肺、喉和其他呼吸道癌症的辐射风险原爆幸存者的生命周期研究中肺癌、喉癌和其他呼吸系统癌症发生的数据收集自广岛和长崎癌症登记处，随访时间为1958—2009年。吸烟和辐射的影响分别调查和联合调查。吸烟数据收集自定期邮件调查和临床调查。使用修订后的DS02剂量测定系统（DS02R1）对每个队列成员的肺辐射剂量进行评估。根据辐射剂量、性别、吸烟年数、暴露年龄和实际年龄对呼吸系统癌症风险进行统计模型估计。风险估计以每单位辐射剂量的相对危险度（ERR）表示。随访期间共观察到2446例肺癌、180例喉癌和115例其他呼吸系统癌症（气管、纵膈和其他不明确部位）。研究结果表明，呼吸系统癌症的风险，尤其是肺癌，会随着辐射剂量的增加而增加，由辐射暴露引起的过量相对风险具有线性响应[4]。辐射和吸烟共同增加了轻度吸烟者患肺癌的风险。
1.5 肝癌、胆道癌和胰腺癌的辐射风险RERF根据上一次报告（1958—1998年）以来连续11年的随访，使用了改进的个体辐射剂量并考虑了饮酒、吸烟和体重指数对肝癌、胆道癌和胰腺癌的影响。该研究参与者包括105444名原爆幸存者生命周期研究参与者，使用Poisson回归方法估计与DS02R1剂量相关的肝脏（肝癌和胆道癌）或胰腺癌的相对危险度（ERR）和绝对危险度（EAR）[5]。在随访期间，确定了2016例肝癌。辐射剂量与肝癌风险显著相关（ERR/Gy = 0.53，95%CI：0.23～0.89；EAR/10000人年Gy = 5.32，95%CI：2.49～8.51）。没有证据表明辐射剂量响应出现弯曲（P = 0.344）。按暴露年龄分类，在0～9岁、10～19岁和20～29岁暴露的人群中，ERR显著增加，但在30岁后暴露的人群ERR却没有显著增加，尽管这些ERR没有统计学意义（P = 0.378）。辐射风险估计不受吸烟、饮酒和体重BMI的影响。如先前报道的研究，辐射剂量与胆道癌的风险无关（ERR/Gy = −0.02，95%CI：−0.25～0.30）。辐射剂量与胰腺癌风险轻微增加有关（ERR/Gy = 0.38，95%CI：< 0～0.83）。女性胰腺癌患病风险的增加具有统计学意义（ERR/Gy = 0.70，95%CI：0.12～1.45），但男性没有。
1.6 中枢神经系统肿瘤的辐射风险辐射暴露是已知与中枢神经系统（CNS）肿瘤风险相关的少数因素之一。但是，尚不清楚按组织学类型、性别或年龄划分的放射风险模式。我们在原爆幸存者生命周期研究队列中评估了原发性神经胶质瘤、脑膜瘤、神经鞘瘤和其他肿瘤的放射风险[6]。1958—2009年确诊的病例是通过广岛和长崎的基于人群的癌症登记确定的。使用泊松回归方法估计ERR/Gy。在105444名个体中，有287例CNS肿瘤（67例神经胶质瘤、107例脑膜瘤、49例神经鞘瘤和64例其他肿瘤）。基于没有有效修正的简单线性模型，神经胶质瘤的ERR/Gy = 1.67，95%CI：0.12～5.26，脑膜瘤的ERR/Gy = 1.82，95%CI：0.51～4.30，对于神经鞘瘤ERR/Gy = 1.45，95%CI：0.01～4.97，对于所有中枢神经系统肿瘤为1.40（95%CI：0.61～2.57）。对于每种肿瘤类型，剂量反应与线性一致，并且男性似乎比女性表现更显著，尤其是对于脑膜瘤（P = 0.045）。还有证据表明，神经鞘瘤的ERR/Gy随着年龄的增长而降低（P = 0.002）。爆炸发生60多年来，中枢神经系统肿瘤的放射风险继续升高。必须进一步的随访，以证明辐射暴露后特定中枢神经系统肿瘤的终生风险。
1.7 辐射致癌效应研究的干扰因素 1.7.1 性别因素对原爆幸存者辐射剂量-反应分析的影响最近一项针对原爆幸存者(日本广岛和长崎)寿命研究中实体癌发病率的分析发现[7]，男性和女性之间在所有实体癌症剂量反应曲线上存在差异，男性的辐射剂量反应呈非线性上升曲线，而女性呈线性上升。通过研究发现，基于实体癌作为唯一的结果不是评估辐射导致实体癌风险的最优方法，综合分析并选择合适的癌症组别是必要的。
1.7.2 医疗辐射暴露对辐射剂量-反应分析的影响在原爆辐射剂量-反应分析中，医用X射线对健康结果的影响引起了一些关注。原子弹爆炸幸存者寿命研究过程中，原子弹辐射剂量和接触医疗X射线之间的联系是使用问卷调查收集的2007—2011年数据，征集信息包括计算机断层扫描(CT)扫描史、胃肠透视、血管造影和放疗。对12 670名参与者的结果分析表明，与低剂量的人相比，暴露于1.0 Gy或更高的原子弹辐射剂量的人接受医用X射线的频率更高[8]。这可能是由于≥1.0 Gy组主要慢性疾病(癌症等)发生频率更高所致。暴露于0.005～0.1 Gy或0.1～1.0 Gy组的医疗X射线频率与 < 0.005 Gy组差异无统计学意义。也就是说，1 Gy以下较小剂量组分析显示医用X射线的频率没有差异。因此，没有发现医疗辐射暴露对辐射效应产生影响的证据。在接受的辐射剂量 < 1 Gy的人群中，剂量与医疗辐射暴露无关。医疗辐射暴露对于剂量≥1 Gy的人群可能在辐射效应评估方面产生不了实质性的影响，因为医用X射线诊断剂量远低于原子弹剂量。
1.7.3 生活方式对辐射致癌效应研究的影响在对原爆幸存者上消化道癌发生率的后续研究过程中，有关吸烟和饮酒的信息是通过3次访谈（分别于1963年、1965年和1968年进行）和4次邮件调查（分别于1965年、1969年、1978年和1991年进行）获得的。大约60%的队列成员有吸烟和酒精数据。统计分析结果表明，吸烟和饮酒与上消化道癌的过度风险有关[1]。将这些变量作为可乘危险因素包括在内，可显著改善ERR模型的拟合度，但对辐射风险的估计影响很小。没有迹象表明吸烟或饮酒会严重改变辐射ERR。吸烟史和饮酒量的调整几乎不会对因辐射造成的额外风险的估计产生影响。在对4796名日本原爆幸存者体检结果中体重波动与死亡率的关系分析过程中发现，在随访过程中，有1550名参与者死亡：缺血性心脏病82例（占所有死亡的5.3%），脑血管疾病181例（占11.7%），其他CVD 186例（占12.0%），癌症615例（占39.7%），其他原因486例（占31.3%）的[9]。体重残留变化的幅度与全因死亡率（相对风险，每增加1 U，风险为1.25；95%CI：1.06～1.47）和缺血性心脏病死亡率（相对风险，2.49；95%CI：1.41～4.38）。缺血性心脏病和脑血管疾病的死亡率是其他心血管病的总和。研究结果表明，体重变化与心脏病死亡率之间存在关联，如有必要需要进行减肥干预。
2 总 结RERF对自上次报告以来11年所有实体癌的辐射风险的随访结果进行了更新[10]。随访到22538例原发性实体癌病例，共5918例新病例，占总病例数的26%，反映了研究队列的高龄。这项研究表明，随着辐射剂量的增加，所有实体癌的发病率都更高，这与之前RERF报告中的研究结果一致。
与1998年的研究结果相比，一个重要方面是将吸烟纳入风险分析。使用性别平均线性剂量响应关系，在吸烟调整之前，30岁辐射暴露的人到70岁时，辐射的ERR/Gy = 0.5，调整后的ERR值为0.47，表明吸烟对辐射导致的实体癌的风险评估几乎没有影响。
另一个重要方面是性别特异性的剂量反应。对于女性，线性剂量反应准确地描述了数据，在30岁时暴露辐射后，到70岁时ERR/Gy = 0.64。对于男性，ERR/Gy = 0.20，剂量反应呈曲线状。女性较高的ERR值是常见的，一般认为这是由于在女性中观察到的实体癌症的自然发病率低于男性。然而，在本研究中发现的男性癌症发病率数据的曲线剂量响应形状此前未被观察到。
3 展 望由广岛县和长崎县政府办公室管理并委托给RERF的地方癌症登记项目分别于1957年和1958年以及于2002年和1985年在广岛和长崎县启动。广岛县每年登记大约21000例癌症病例，长崎县每年登记11000例。这些病例中约有3%来自RERF的生命周期研究队列。通过采用一系列病例确定和数据收集的积极方法，以及与当地医疗组织和医院的密切合作关系，从这些登记处获得的癌症发病率数据被认为是非常高质量的。
对这些数据进行分析不仅为原爆幸存者群体，而且也为普通人群的癌症发病率提供了有价值的信息。所提供的信息对于估计死亡率相对较低的肿瘤（如皮肤癌、乳腺癌和甲状腺癌）的风险特别有价值。考虑到近年来癌症治疗的进展，这些癌症登记项目在未来可能会发挥越来越重要的作用。
随着各项科学技术的高速发展，RERF对原爆幸存者的输入数据和剂量学系统进行了改进[11]，而且准确的原爆人群数据库信息不但能够对原爆幸存者所经历的辐射危险进行更准确的评价，而且对其他受照人也具有重要意义。而辐射危险的准确评价取决于对幸存者所受辐照剂量的准确估计。从2010年开始，通过审查原始文件，从文档中恢复以前的大约数字，各种制图和摄影测量技术，并使用新的数字地形远程数据来估计地形屏蔽，以及辐射剂量估算算法的改进，采取上述手段用于计算爆炸发生时幸存者输入的位置的剂量和屏蔽数据，大量的错误和不准确的幸存者剂量估计值已经被删除，剂量估算的精度得到提高，预计会改善整个LSS未来的风险估计。
RERF等研究机构对日本原爆幸存者辐射致癌效应的研究已进行多年[12-13]，我国研究者也对辐射损伤进行了相关研究，研究方向包括：受照年龄、染色体畸变等[14-16]。这项持续观察工作任重而道远，RERF将向受照年龄、吸烟和饮食对原爆幸存者辐射敏感性和辐射致癌效应的影响等研究方向进一步研究。
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