随着科学技术的发展，低剂量辐射产生的生物效应受到人们的广泛关注。低剂量辐射在我们的生活中随处可见，如天然辐射、医学诊疗、核技术及应用等[1]。1986 年联合国原子辐射效应科学委员会规定，低水平辐射指剂量在0.2 Gy以内的低LET辐射或0.05 Gy以内的高LET辐射，同时剂量率在0.05 mGy/min以内的辐射。目前将照射剂量符合上述条件而剂量率高于0.05 mGy/min者称为低剂量辐射。低剂量辐射对机体产生的影响是有益还是有害的问题仍存在许多争议。“线性无阈”模型认为，即使是很低剂量的辐射也会对机体造成危害；然而近年来许多研究对该模型提出挑战，认为低剂量辐射与高剂量辐射不同，可能会对机体产生有益的影响[2]。为解决这一争议，国内外学者对低剂量辐射诱导的生物效应做了大量研究，如低剂量辐射引起的旁效应、兴奋效应、适应性反应以及低剂量超敏感性研究等。
1 低剂量辐射旁效应 1.1 旁效应概述辐射旁效应是指未受辐射的细胞通过细胞接触或细胞间通讯，从临近受辐射的细胞接收信号而表现出同样的辐射效应现象[3]。辐射诱导的旁效应现象在多种细胞系中被发现，包括淋巴细胞、成纤维细胞以及肿瘤细胞。随着对旁效应研究的不断进展，发现旁效应的发生存在多种机制。研究已经证明，间隙连接细胞间通讯(gap junctional intercellular communication，GJIC)、氧化应激和细胞因子在旁效应的产生中发挥了重要作用。
1.2 低剂量辐射诱导旁效应的机制早期研究发现，1%的细胞在接受高LET辐射后，周围30%左右的细胞会产生姊妹染色体交换现象，表明未受辐射的细胞出现了辐射效应。进一步深入研究证明，GJIC和活性氧(reactive oxygen species，ROS)在旁观者效应的诱导中起着重要作用[4]。目前已确定多种信号分子参与调控靶细胞和旁细胞之间的通讯，包括受照细胞产生的ROS、氮氧化物以及一些可传递的细胞因子等。此外，Jia等[5]研究证明，辐射诱导的旁观者效应在线粒体抗病毒信号（mitochondrial antiviral signaling，MAVS）表达高的细胞中更为显著，敲低MAVS可抑制辐射诱导的旁观者效应，表明先天免疫信号分子MAVS参与了辐射诱导的旁观者效应。Feghhi等[6]研究发现，照射后MCF-7细胞活力降低，细胞凋亡和ROS增加，而且使用照射后的MCF-7细胞的培养基培养间充质干细胞和人脐静脉内皮细胞，2种细胞同样表现出细胞活力降低和ROS增加。以前对旁效应的研究大多是体外实验研究，近年来体内实验发现用X射线全身照射小鼠，24 h后从骨髓中分离细胞外囊泡（extracellular vesicles，EVs）并静脉注射到未照射（所谓旁观者）的小鼠中，与受照小鼠相似，未受照小鼠也发生了复杂的DNA损伤[7]。此外，一项最新的研究通过蛋白质组学分析发现，应激颗粒可能是辐射诱导旁观者效应的新潜在因素[8]。
2 低剂量辐射兴奋效应低剂量辐射诱导的兴奋效应被定义为低水平辐射对生物体或其组成部分的刺激作用。表现为机体受到低剂量辐射后免疫功能增强、刺激细胞增殖、抗氧化机制激活、抗肿瘤作用增强。兴奋效应的概念表明，与高剂量辐射的作用相反，低剂量辐射对机体有益，有助于防止其后高剂量辐射的有害影响[9]。
2.1 低剂量辐射诱导免疫功能增强免疫系统是抵御环境侵害的最重要的防御系统之一，也是对辐射敏感的系统之一[10]。与高剂量辐射相反，低剂量辐射可以诱导免疫细胞产生兴奋效应，刺激固有免疫和适应性免疫应答。中国广东阳江高本底地区人群血清中白细胞介素-2（IL-2）水平高于普通人群，白细胞介素-2R（IL-2R）基因多态性在IL-2信号激活免疫系统中起作用。表明长期暴露于低剂量辐射可能会增强机体免疫功能[11]。Yang等[12]研究表明，低剂量辐射可增强自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）的增殖和细胞毒性。低剂量照射后NK细胞上清液中干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平显著升高。有研究发现，用0.1 Gy或0.2 GyX射线全身照射BALB/c小鼠，并在2 h后静脉注射同源L1肉瘤细胞，与未照射组相比，接受低剂量照射的小鼠肺部肿瘤集落数量显著减少，并发现脾细胞悬液中NK细胞活性和细胞毒性增强[13]。另一研究证明[14]，荷瘤小鼠受低剂量照射后，巨噬细胞的活性增强。并通过在实体瘤中招募肿瘤特异性T细胞使巨噬细胞分化为iNOS+/M1表型，从而协调有效的T细胞免疫治疗[15]。Khan等[16]研究发现，暴露于低剂量辐射的小鼠各器官中NK细胞的比例明显增加。低剂量照射显著影响了NK细胞和T细胞的功能和活性。
2.2 低剂量辐射刺激正常细胞增殖低剂量辐射诱导的兴奋效应也会表现在刺激正常细胞增殖。先前的研究早已证明，低剂量辐射可以刺激淋巴细胞、胸腺细胞、脾细胞等的增殖。近年来，有研究证明，骨髓间充质干细胞接受10 mGy或50 mGy的X射线照射后，与未照射的骨髓间充质干细胞相比，其增殖活性增强，且骨髓间充质干细胞的干细胞特性未受到影响。此外，骨髓间充质干细胞调节T细胞增殖，低剂量辐射增强了骨髓间充质干细胞对T细胞增殖的调节作用。其机制可能与低剂量辐射诱导细胞周期相关蛋白Rb和CDK1的磷酸化，上调α-cyclin E和CDC25有关[17-18]。Wei等[19]通过体外细胞培养和体内动物实验研究发现，低剂量辐射可以促进神经干细胞的增殖，减少神经干细胞凋亡，且低剂量辐射促进了小鼠海马的神经发生，其机制可能是通过触发Wnt/β-Catenin信号级联反应实现的。由于不同细胞反应存在差异，低剂量辐射对正常细胞的兴奋效应并不是绝对的。Li等[20]研究发现，低剂量辐射对正常前列腺细胞系RWPE-1细胞的细胞周期没有影响，不能促进其细胞增殖。
2.3 低剂量辐射激活抗氧化功能谷胱甘肽（glutathione，GSH）是一种重要的细胞抗氧化剂，在维持细胞氧化还原平衡中起着重要作用。研究报道，小鼠受低剂量照射后，大脑和肝脏中的谷胱甘肽水平升高[21-22]。此后，许多研究者针对低剂量辐射对抗氧化系统的影响进行了一系列研究。Lee等[23]研究发现，小鼠受到低剂量照射后，与未照射组相比，脾细胞中谷胱甘肽水平显著增加，伴随着谷氨酰-半胱氨酸连接酶（glutamate-cysteine ligase，GCL）修饰亚单位表达的升高。另一研究[24]发现，低剂量X射线照射后6 h和24 h，小鼠肝、肾、脑和血液中还原型GSH和总GSH水平升高，肝、肾和脑中脂质过氧化物减少。过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽s-转移酶（glutathione S-transferase，GST）活性增加。此外，低剂量X射线照射导致总白细胞、淋巴细胞等增加，中性粒细胞和单核细胞减少。表明低剂量X射线照射可以刺激内源性抗氧化防御机制，同时也增强免疫功能。
2.4 低剂量辐射抗肿瘤作用虽然很多研究证实低剂量辐射可增强正常细胞的增殖能力，但是这种刺激作用能否在肿瘤细胞中重现引起了人们的关注。Liang等[25]通过对比正常细胞和肿瘤细胞接受低剂量照射后的细胞增殖发现，低剂量辐射可促进正常细胞的增殖，而对肿瘤细胞的增殖没有影响。Kaushik等[26]研究发现，乳腺癌细胞接受低剂量辐射后，细胞中JAK/STAT3信号传导受到抑制，从而阻断了乳腺癌细胞的自我更新特征（self-renewal traits，CSCs），降低了乳腺癌细胞的侵袭性。另一研究表明，人前列腺癌细胞系PC-3接受50 mGy、75 mGy和100 mGy的LDR照射后，与未照射组相比S期和G2/M期周期阻滞增多，增殖减少[20]。这些研究表明了在临床放疗中，应用低剂量辐射保护正常组织免受辐射损伤而不降低肿瘤放疗疗效方面有一定应用潜力。
3 低剂量辐射诱导的适应性反应1984年，Olivieri等[27]最先提出适应性反应（adaptive response，AR），并将其定义为细胞预先暴露于低剂量辐射后，可以诱导细胞对随后高剂量辐射效应的抵抗。随后，国内外学者通过不同实验方法对低剂量辐射诱导的适应性反应进行了大量研究。全身照射和体外照射均可诱导适应性反应，且适应性反应的出现存在剂量率效应、时间效应和剂量效应。随着研究的深入，有些学者通过体内和体外实验发现可以在正常细胞中诱导适应性反应，而在肿瘤细胞中不能诱导适应性反应[28]。这也为提高临床肿瘤放疗疗效，保护正常组织免受伤害提供了理论依据。
低剂量辐射诱导适应性反应的机制包括激活抗氧化功能、DNA损伤修复、细胞信号传导以及改变代谢途径等[29]。
3.1 低剂量辐射诱导的适应性反应可以激活抗自由基和抗氧化系统低剂量辐射可以诱导产生氧化活性很强的自由基。抗自由基和抗氧化系统是防止氧化损伤的重要系统，其在低剂量辐射诱导的适应性反应中扮演着重要的角色。Sisakht等[30]通过分析证明，在辐射暴露的细胞中，氧化应激诱导各种与适应性反应相关的分子适配器。氧化应激通过线粒体膜电位去极化和激活caspase凋亡级联来激活凋亡途径。通过改变DNA结构减弱DNA修复机制，促进遗传不稳定性等。此外，Grdina等[31]通过体内和体外实验，也发现SOD2在低剂量辐射诱导的适应性反应中发挥着重要作用。核因子E2相关因子2（nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2）是一个和抗氧化反应元件有关的转录因子，在维持细胞的氧化还原中发挥重要作用。据报道[32]，预先给予人外周血单核细胞100 mGy低剂量照射，4 h后再给予2 Gy高剂量照射，细胞增殖活性强于直接给予2 Gy照射组。预先给予低剂量照射的细胞中活性氧水平降低，抗氧化酶如CAT、SOD2、GPX等水平升高。并且低剂量预照射组细胞中NFκB和Nrf2结合增加，从而减少细胞所受的氧化损伤。
3.2 低剂量辐射诱导适应性反应与DNA损伤修复有关辐射可以引起DNA损伤，包括单链断裂、双链断裂和碱基损伤，其中最主要的是双链断裂（double strand break，DSB）[33]。机体主要通过非同源末端连接（non-homologous end joining，NHEJ）和同源重组（homologous recombination，HR）的途径对损伤的DNA进行修复。低剂量辐射诱导的适应性反应通过激活与DNA损伤修复相关的基因，从而能够及时修复随后高剂量辐射产生的DNA损伤。Shelke和Das[34]研究发现，外周血单核细胞预先给予0.1 Gy的低剂量照射，4 h后给予2 Gy的高剂量照射，其DNA损伤水平明显少于直接给予2 Gy高剂量照射的细胞。且联合照射组NHEJ相关基因如Ku70、Ku80、DNA-PKcs和XRCC4等基因蛋白水平表达明显高于2 Gy照射组。Nakajima等[35]通过检测细胞照射后修复效率发现，LDR预照射促进了DNA双链断裂末端切除，促进了HR修复途径的激活。
3.3 低剂量辐射诱导适应性反应的细胞信号传导机制细胞信号传递系统在低剂量辐射诱导的适应性反应中有着重要作用。机体受到低剂量辐射后，细胞信号传递系统被激活，促进与辐射耐受有关的基因和基因产物的生成，引起基因表达或关闭，最终对随后高剂量辐射产生抵抗。丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。研究发现，低剂量辐射可以在BALB/c小鼠体内诱导适应性反应，这种适应性反应与低剂量辐射在小鼠脾淋巴细胞中诱导的MAPK信号通路的过度激活有关[36]。蛋白激酶C（protein kinase，PKC）是细胞信号转导通路中的一个关键酶，PKC介导的细胞信号通路在低剂量辐射诱导的适应性反应中具有重要作用。低剂量辐射可以激活PKC活性，PKC活化后可以调控一些基因的表达，抑制PKC可以阻断适应性反应的发生，而适量的PKC激活物可以加强细胞的辐射抗性[37-38]。
3.4 低剂量辐射诱导的适应性反应改变代谢途径研究报道，代谢途径（包括氧化磷酸化和有氧糖降解）与细胞的辐射敏感性有关。Lall等[39]研究发现，在缺氧条件下，人淋巴细胞给予0.1 Gy的低剂量X射线照射后再给予4 Gy的高剂量照射，其DNA损伤和细胞凋亡明显少于直接给予4 Gy照射组。低剂量照射后缺氧诱导因子-1（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）表达升高，葡萄糖消耗增加，乳酸盐分泌增加，且糖降解酶和葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose 6-phosphate dehydrogenase，G6PD) mRNA和蛋白水平表达增加，同时三羧酸循环酶mRNA和蛋白水平表达减少。并且以上实验结果在动物实验中得到了验证。低剂量辐射诱导了从氧化磷酸化到有氧糖降解的代谢转变，最终导致细胞和动物抗辐射能力增强。这种代谢转变依赖于HIF-1，它是由低剂量辐射诱导的，将代谢途径和细胞辐射剂量反应联系起来。
4 低剂量辐射超敏感性低剂量辐射超敏感性（low dose hyper-radiosensitivity，HRS）是细胞很低剂量照射较敏感而对其后剂量区域敏感性下降的现象[40]。目前对于HRS的机制研究主要从G2周期检测点、细胞凋亡以及DNA损伤修复3个方面进行。
4.1 G2周期检测点与HRS辐射可导致DNA损伤，在细胞增殖周期中存在细胞周期检测点，让受损细胞在对应检测点进行DNA损伤修复，防止DNA损伤的细胞进入下一周期。G2/M期检测点主要是让受损DNA在进入S期或M期之前有充足的时间进行修复。Xue等[41]将人肝癌细胞HepG2细胞暴露于不同剂量γ射线（0 ～4 Gy），在随后的时间点进行检测，发现低剂量γ射线（< 0.3 Gy），可诱导HepG2细胞产生HRS；细胞周期检测发现，0.05 Gy照射的细胞周期分布与对照组相比无明显差异，而暴露于0.3 Gy、0.5 Gy 以及2.0 Gy照射的细胞G2/M期增多。Krueger等[42]研究证实，出现HRS现象的细胞在低剂量辐射（ < 0.3 Gy）后G 2期检测点未被激活，受损的DNA没有得到修复，导致细胞增殖减少，未出现HRS现象的细胞在整个0～2 Gy照射剂量范围内表现出G2期细胞周期阻滞，受损DNA得到修复，细胞存活比例增加。上述研究证明，细胞G2周期检测点在HRS中起到重要作用。
4.2 细胞凋亡与HRS许多研究已经证明，在低剂量辐射下，细胞凋亡是细胞死亡的主要形式，一些基因，如p53、Caspase3以及Bcl2等表现出了明显的变化。Krueger等[43]研究发现，T98G细胞和MR4细胞在低剂量照射时出现HRS现象，并且T98G细胞和MR4细胞在HRS剂量范围内凋亡显著增加，随着剂量的增加，凋亡逐渐恢复到基础水平。2种细胞凋亡的增加与p53相关的Caspase3的激活有关。另一研究[44]发现，A549细胞、T98G细胞和MCF-7细胞给予0～2 Gy照射，A549细胞和T98G细胞在剂量小于0.5 Gy时显出明显的HRS，而MCF-7细胞则未出现HRS现象。随后作者检测凋亡情况，A549细胞和T98G细胞在照射剂量 < 0.5 Gy时凋亡明显增加，MCF-7细胞凋亡无明显变化。用p53抑制剂处理A549细胞和T98G细胞后，2种细胞的HRS现象均消失。以上研究证明，HRS的发生与p53通路相关的凋亡有关。
4.3 HRS与DNA损伤修复辐射导致的DNA损伤有多种形式，其中最主要的是DSB。机体具有多种DNA损伤修复途径，已知在哺乳动物中以NHEJ途径为主。DNA依赖蛋白激酶（DNA-dependent protein kinase，DNA-PKs）是NHEJ途径中一个重要参与者。一项研究[45]对10种人癌细胞系进行了HRS研究，在低剂量照射（0.2 Gy）后，有6种细胞出现HRS现象，并且在6种出现HRS现象的细胞中，低剂量照射后，DNA-PKs活性显著降低，未出现HRS现象的4种细胞中DNA-PK活性增加。提示HRS与细胞中DNA-PKs的表达息息相关。此外，A549细胞接受0.05～2 Gy剂量范围的照射，在照射剂量 < 0.3 Gy时，A549细胞存活率显著降低，出现HRS现象。并且0.2 Gy照射后1～6 h DNA损伤修复效率降低，0.5 Gy和1 Gy照射后DNA损伤修复效率升高。表明DNA损伤修复在低剂量辐射诱导A549细胞的HRS中扮演着重要角色 [46]。
5 结语和展望在现代医学中，放射治疗是常规的肿瘤治疗手段。然而，肿瘤的放射治疗应用的都是高剂量电离辐射，尚未见到低剂量电离辐射在肿瘤治疗方面的应用。尽管先前的研究已证明低剂量辐射诱导的生物效应不同于高剂量辐射，低剂量辐射可诱导对机体有益的效应，如兴奋效应、适应性反应及超敏感性等，但是目前关于低剂量辐射生物效应的研究仍然存在许多争议，究其原因可能是对于低剂量辐射的研究不像高剂量辐射一样深入，其机制仍不明确，尚无法给出准确定论。
随着低剂量辐射生物效应研究的深入，越来越多的证据证明低剂量辐射存在一定的临床应用潜力。低剂量辐射不仅可以诱导对高剂量辐射的适应性反应，还可以诱导某些化疗药物的交叉适应性反应[47]。这对于提高放、化疗疗效，保护正常组织免受辐射损伤至关重要。此外，近期一项研究发现，低剂量辐射通过调节纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表达，降低非小细胞肺癌的辐射抗性[48]。
综上所述，低剂量辐射生物效应的研究提示低剂量辐射在肿瘤治疗方面存在潜力。希望有更多的研究来深入探讨低剂量辐射生物效应机制，进而为低剂量辐射在临床肿瘤放疗中的应用提供更可靠的理论依据，并为提高临床肿瘤放、化疗疗效提供新的思路。
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