2. 重庆医科大学药学系，重庆 400030
2. Department of Pharmacy, Chongqing Medical University, Chongqing 400030 China
目前对极重度骨髓型以上的急性放射病尚无有效的治疗方法。虽然对辐射防护剂做了大量的研究，WR2721为一种较为广泛运用的抗辐射剂，但有效剂量和毒性剂量之间差异较小，毒副作用大，所以急需找到高效低毒的抗辐射剂。电离辐射（ionizing radiation，IR）照射细胞，诱导细胞氧化损伤，使生成的活性氧（ROS）导致线粒体功能变化，激活/失活各种蛋白参与细胞凋亡（细胞死亡）过程[1]。当铈颗粒达到纳米尺寸时，因其表面的Ce3+和Ce4+共存及相互转化，可呈现出多种酶模拟活性，可保护组织免受过量活性氧和炎症的影响，高效地消除辐射后产生的自由基[1]，因此在抗辐射方面有着很好的研究前景。
1 铈纳米颗粒抗辐射活性的基础作为稀土元素的铈，其氧化物二氧化铈CeO2属于立方晶系萤石（CaF2）结构，铈与氧结合时，可形成一种具有高度反应性的粒子。铈纳米颗粒的活性主要来自于表面的Ce3+/Ce4+共存这种独特的价态结构，电荷重新分布可导致纳米结构晶格中的氧空位，一定条件下可逆性交换氧化还原体系，模拟多种酶学活性，如SOD、catalase、磷酸酶、氧化酶等[2]。铈纳米颗粒（ceria nanoparticles，CNP）具有强大的对活性氧持久清除的能力，这是其抗辐射活性的基础。据报道[3]，较高Ce3+/Ce4+比率的颗粒具有较高的超氧化物歧化酶模拟活性。相反，Ce3+/Ce4+比率较低的粒子具有过氧化氢酶模拟活性。在这种情况下，CNPs作为氧化还原代谢的长效调节剂而不是简单的清除剂，仅在需要时有效地消除ROS，保持基底细胞活性，可将其作为生物相容性抗氧化工具。
1.1 增强纳米粒子表面的Ce3+/Ce4+比值氧化铈纳米颗粒的抗氧化能力取决于Ce3+离子的数量及粒径大小，粒径越小，Ce3+组分越多，催化效果越好。Ce3+/Ce4+比值越高的铈纳米材料，由于较高的氧空位和超氧化物歧化酶（SOD）模拟活性，对氧化应激或辐射损伤的防治效果越好，这种关系可以转化为射线的辐射防护效果，射线对细胞造成的损伤是因为产生了大量的自由基，而铈纳米颗粒能够通过Ce3+离子的循环氧化还原反应淬灭自由基，提升细胞活力，发挥防护效果[4]。
1.2 高效模拟SOD活性Ce3+/Ce4+比值越高的铈纳米材料，在一定的范围内，其SOD模拟活性也就越高，对氧化应激或辐射损伤的防治效果越好。牛血清白蛋白（BSA）是一种重要的血液蛋白，可以将亲脂药物作为表面活性剂或生成金属-蛋白质结合物作为还原剂。通过形成Ce-BSA络合物直接生长成铈纳米材料。这些铈纳米材料表现出高效的SOD模拟活性，具有良好的分散性和优异的生物相容性，相同的氧化铈浓度下，铈纳米簇CNLs的SOD活性最高，比表面积高，高于铈纳米链CNHs和铈纳米颗粒CNPS，至少能在7 d内保持高的超氧化物歧化酶模拟活性和稳定性[5-6]。
1.3 清除自由基性能CNP的清除和再生羟基自由基（•OH）的能力[7]，与其尺寸及纳米颗粒表面的Ce3+正相关。•OH是一种高效的单电子氧化剂，在多种反应中生成，与生物系统最相关的是Fenton反应。在H2O2的紫外光分解过程中也会产生自由基。多种氧化还原活性纳米材料，包括富勒烯衍生物和CNP，已被证明能够清除•OH。CNP可能改变体内活性氮（reactive nitrogen species ，RNS）的水平，尽管ROS的变化也可能影响RNS。CNPs可作为再生催化抗氧化剂发挥作用，还可显著降低香烟烟雾提取物模拟细胞中iNOS的基因和蛋白表达水平。CeO2NPs可为医学领域提供有效的长效抗氧化剂，用于治疗与自由基产生相关的广泛疾病。
1.4 抗氧化性研究表明[8]，氧空位是催化活性的中心，可能来自于CeO2纳米粒子表面，也可能来自于内部。自20世纪90年代以来，经典的抗氧化物质在临床应用中表现出局限性，原因主要有2个：一是无法设计出具有针对性和可控活性的有效抗氧化剂；二是抗氧化剂分子的反应能力有限。但目前的纳米技术可以扭转这种趋势，第一，纳米粒子可以很容易地与靶向肽或分子功能化，设计成具有受控的生物分布。第二，CeO2NPs具有大量的活性位点，具有持久的抗氧化活性，即使在低剂量下也可以更有效。第三，因体内氧气浓度较低，CeO2NPs仅在自由基过量时清除，起到氧化还原缓冲作用，即仅在病理性ROS水平时“活跃”。
最近，研究者证明了铈纳米颗粒通过抗氧化活性，在神经保护方面也是非常有效的，CNPs可恢复还原型谷胱甘肽、谷胱甘肽还原酶、谷胱甘肽S-转移酶和GPX水平。有报道称三苯基膦酸能结合CeO2NPs形成新型复合体，该复合体定位于线粒体，并可通过抗氧化作用抑制转基因阿尔茨海默病小鼠模型中的神经元死亡[9]。
CeO2NPs是在太空中第一个测试为抗氧化纳米粒子的材料。2017年，欧洲航天局的一个小组携带CeO2NPs飞行，证明了为肌肉细胞提供了保护。2019年，国际空间站开始了在微重力条件下测试CeO2NPs的活力，抵消微重力引起的氧化应激的有害影响[10]。
1.5 抗炎症CNPs的抗氧化活性可以减少炎症的发生，保护细胞或组织免受损伤。CNPs的抗炎症治疗可以通过抑制NF-kB的活化和增加细胞的抗氧化防御机制来减少这种细胞损伤[6]。
在16周CCl4诱导肝纤维化后，评估了CeO2NPs对Wistar大鼠全身和肝脏保护作用。结果发现，CeO2NPs降低肝脏炎症介质如IL-1β、TNF-α、INOS、COX-2和血管收缩因子内皮素−1的表达，以及肝脏巨噬细胞M1的丰度。另研究中，CeO2NPs降低了与氧化应激（Epx）、超氧化物代谢（Ncf1和Ncf2）、内质网应激（Atf3和Hspa5）相关基因的肝mRNA过度表达，并挽救了PPARγ的信使表达[11]。
1.6 抗凋亡辐射诱导的DNA损伤是通过信号级联诱导凋亡途径的主要触发因素。Bax和caspase家族是凋亡的主要组成部分。细胞内抗氧化和抗凋亡活性与CNPs的Ce3+/Ce4+比值有关。Zohreh[8]发现CNPs显著降低辐射诱导的人淋巴细胞凋亡和坏死的发生率，显著降低辐射细胞环境中产生的IL-1，IL-1与正常细胞凋亡相关，抑制IL-1对肺组织具有辐射保护作用。这表明，CNPs可能主要通过减轻淋巴细胞的促炎过程来对抗辐射诱导的DNA损伤和凋亡。Shizhu Chen[12]提出，随着铈纳米颗粒通过内吞作用进入细胞，细胞内活性氧减少，线粒体膜电位升高，有效抑制了氧化应激诱导的细胞凋亡。
2 抗辐射效应当正常细胞暴露于辐射，会释放出SOD、谷胱甘肽等保护分子，提高和加强DNA修复机制，但只能一定程度上缓解却无法阻断所有的损伤[13]。经过修饰的CNPs能清除辐射产生的ROS，减轻细胞损伤，降低凋亡率，体现其生物自由基清除作用和抗辐射性，具有成为抵抗辐射损伤的潜力。
2.1 对造血系统的辐射防护作用众所周知，造血系统对辐射尤其敏感，外周血和骨髓极易受到辐射的伤害。研究证实CeO2NPs进入机体后，肝和脾是主要受体部位（≈ 90%给药剂量），其次是肾脏（≈ 9%）和网状内皮系统的其他器官。肝脏和脾脏是除骨髓外的主要造血器官，因此CeO2NPs的蓄积部位使其具备抗辐射的基础[11]。
李宁等[14]以给小鼠连续灌胃纳米CeO2混悬液，再给予照射剂量为3.5 Gy，照后继续灌胃的方法。结果发现，染毒后4.0 h和8.0 h，在大鼠血液、尿液和粪便中铈水平达到峰值。CeO2在体内主要蓄积器官可能为胸骨、十二指肠、大脑、胸腺和肺脏。辐射诱导后，纳米CeO2可提升外周血白细胞数量。再以裸鼠暴露于分次照射（每周给予5 Gy），每周2次CNPs，显示在第33周之前存活率为80%。与无纳米颗粒的细胞相比，caspase-3和DNA损伤细胞减少了50%。Zohreh[8]发现氧化铈纳米颗粒可以通过清除自由基，抑制促炎生物标志物来保护人淋巴细胞免受辐射诱导的遗传毒性和细胞凋亡。CNPs可使受照1.5 Gy诱导的人淋巴细胞微核含量降低73%，从而体现出对造血系统的辐射防护效果.
经过修饰的CNPs被证明可保护细胞和动物免受辐射引起的伤害。以往关于CNPs辐射防护能力的研究，大多会遭到网状内皮系统（reticuloendothelial system，RES）的聚集和清除，导致纳米颗粒活性降低，甚至毒性增强。以阿仑膦酸（alendronic acid，AL）为理想锚将聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）包覆在新生成的铈微粒上，形成了一层高分子保护膜，增强其稳定性，降低细胞毒性，改善生物性能。结果表明，对受20 Gy辐照的人类正常肝细胞L-02，PEG化的CNPs（CNPs-AL-PEG）比裸露的CNPs保护效果更显著。通过增强Ce3+/Ce4+比值，改进细胞内的分散性，改善CNPs-AL-PEG细胞内分布，有助于SOD2的升高，对L-02细胞受ROS损伤增加保护，减少氧化生成的DNA损伤，减轻肝细胞的辐射损伤，促进造血，为放射防护的生物应用提供了基础[15]。
2.2 对胃肠道系统的辐射防护作用正常胃肠道系统对辐射较敏感。CeO2NPs作为自由基清除者，增加SOD2的产生，预防性保护胃肠道上皮免受辐射损伤。受照4 h后，结肠隐窝活性氧产生的数量减少及caspase-3阳性细胞减少，SOD2表达明显增加，并呈剂量依赖性。MCNPs也可通过调控胃肠道上皮细胞中的活性氧和上调SOD2的表达水平，可有效保护细胞免受辐射损伤[16]。
2.3 对放射性肺损伤的防护作用放射性肺炎引起的呼吸衰竭是暴露于高剂量电离辐射后死亡的主要原因[17]。照射后，DNA损伤导致Ⅰ型和Ⅱ型肺细胞凋亡，Ⅱ型肺细胞的增殖促进生长因子和蛋白酶的分泌以及细胞外基质的降解，通过正常过程如凋亡等去除死亡细胞。肺受照射后，还会损伤上皮细胞和内皮细胞，损害血管完整性。各种自由基清除剂具有缓解致死剂量辐射引起的细胞和组织损伤的潜力，但成功率有限。
CNPs独特的自再生和持久性的特性使其成为放射性肺损伤很有前途的治疗剂。CeO2纳米颗粒在体内外模型中，保护细胞免受辐射损伤，减轻辐射诱发的肺炎损伤。与WR2721比较，铈纳米颗粒（MCNPs）对受3 Gy照射的小鼠具有辐射防护作用，能有效延缓放射性肺纤维化进程，提高生存率[17]。Xu PT[17]证明了纳米颗粒CNP-18和CNP-ME治疗15 Gy剂量全胸照射诱发的小鼠肺损伤，低剂量和高剂量CNP-ME治疗的受照小鼠存活率均比单纯放疗组提高了40%，肺组织结构损伤和胶原沉积以及炎症反应和血管损伤均显著减少，表明纳米铈对放射性肺损伤在肺功能和组织学上有显著缓解作用，原因在于PCNPs提供许多用于自由基清除的活性位点，其混合价态可实现独特的氧化还原活性和SOD模拟活性，实现自由基清除能力的可再生性。
2.4 头颈部器官的辐射防护CeO2纳米颗粒降低头颈部辐射后小鼠口干和辐射诱导皮炎能力，显著降低细胞死亡率、DNA损伤和ROS的量。颈部受辐射小鼠，CNP治疗后凋亡腺泡细胞减少，唾液分泌增加，表明CNP可能成为放射治疗的辐射保护剂[18]。
2.5 对其他组织细胞的辐射防护作用CNP可保护永生化的正常乳腺上皮细胞（CRL8789）免受10 Gy的辐射，减少DNA损伤，细胞存活率大于90%[19]。人正常皮肤永生化角质细胞株HaCat细胞在受照剂量0.5、1、3 Gy时，铈纳米颗粒具有辐射防护效果。
2.6 抗UVA损伤CNP可保护细胞免受紫外线辐射引起的氧化损伤。柠檬酸盐稳定的铈溶液导致小鼠成纤维细胞（L929）和非洲绿猴（VERO）成纤维细胞的激活/细胞增殖。用CNP溶液对细胞进行预处理，在紫外线照射30 min之前和之后立即观察到CNP治疗的剂量依赖性保护。CNPs能显著减少UV诱导的细胞凋亡，减少DNA损伤，促进修复，有望成为高效、安全的UV防护剂[20]。CeO2NP可降低UVA辐射后人皮肤成纤维细胞（HSFs）促炎细胞因子的产生、细胞内ROS，下调c-Jun N端激酶（JNKs）的磷酸化，抑制氧化应激和DNA损伤，对抗UVA辐射诱导的HSF光老化。
3 对肿瘤放疗的作用氧化铈纳米颗粒（CONPs）目前有望用于治疗癌症。CONPs已经扩展到减轻癌症疗法副作用的领域。已证明CONPs对不同来源的癌细胞具有毒性，CONPs可直接抑制鳞癌细胞、黑色素瘤细胞的侵袭；也可通过阻断肌成纤维细胞的形成以及抗血管生成间接抑制在卵巢癌模型中的侵袭。以CONPs为主要治疗手段，或是作为辅助治疗手段，这些试验正迅速扩大[21]。下面主要阐述氧化铈纳米颗粒对肿瘤放疗的增敏作用。
3.1 纳米铈对肿瘤的放疗增敏作用CNP被用作胰腺癌放射治疗的放射增敏剂。溶酶体是癌细胞中体积和活性增加的细胞器，这可能意味着CNPs溶解和/或H2O2积累在癌症细胞中比在正常细胞中更显著。一种策略是增强肿瘤部位的辐射毒性效应 （剂量增强效应），对治疗区域的细胞产生额外毒性；另一种是X射线在水介质中诱导pH介导的CNPs溶解，释放有毒Ce4+离子。
任志豪等[21]发现NaHoF4@CeO2NPs能提高射线对人胰腺癌细胞（Panc-1）体外放疗的敏感性，增加对癌细胞杀伤，达到放疗增敏效果，研究揭示了CNPs在辐射环境中的pH依赖性促氧化作用，用CNPs预处理，增强酸性无细胞溶液和酸性人类胰腺癌细胞中辐射诱导的ROS的产生。这表明CNPs可作为潜在的肿瘤治疗的放射增敏剂，同时保护肿瘤周围的正常组织免受辐射损伤。
3.2 增强肿瘤放疗的机制Melissa S等[22]报道酸性环境对H2O2的积累起主要作用，可能是通过增加Ce4+到Ce3+的开关或Ce3+/Ce4+的比值来实现的；提高肿瘤细胞SOD活性和正常细胞H2O2清除活性是提高肿瘤细胞对放射治疗敏感性的关键。酸性pH促进CONPs的SOD模拟物活性，同时抑制过氧化氢酶模拟物活性，导致H2O2积累增加。其中，CONPs的Ce3+与Ce4+氧化状态的酸度依赖性差异作用是关键机制。放射治疗进一步增加了酸性环境中CONPs的SOD模拟活性，降低其过氧化氢酶模拟活性，表明放射治疗可能在酸性肿瘤环境中有利地诱导CONPs氧化态从Ce4+向Ce3+的转变。Melissa S[23]进一步研究发现，与CONPs或单独放疗相比，CONPs和放疗联合治疗能显著增强体外胰腺癌细胞和裸鼠胰腺癌细胞中c-Jun末端激酶（JNK）的活性，而JNK是放疗诱导凋亡的关键驱动因子。由CONPs驱动的放疗诱导的JNK活性的增加，与caspase3/7激活的显著增加相关。CONPs可以促进癌细胞中ROS的产生，ROS驱动硫氧还蛋白1（TRX1）的氧化，激活凋亡信号激酶1（ASK1）。与CONPs共处理后ASK1活化增加，表明JNK活化增加是TRX1氧化增加的结果。当阻止TRX1氧化，或当JNK激活被抑制剂阻断时，CONPs对胰腺癌细胞的放疗增敏能力又减弱。这些证明了CONPs特异性杀伤癌细胞的重要机制，并为CONPs作为胰腺癌放射增敏剂和治疗剂的应用提供了新的见解。Feng Chen等[24]报道了由单分散的铈纳米颗粒（CNPs）和抗癌药物新藤黄酸（neogambogic acid，NGA）组成的新型放射增敏剂（NGA-CNPs），增强了辐射的毒性作用，协同作用，减少对周围健康组织的损害，提高乳腺癌放疗的有效性。
在癌症的发病机制中，主要的问题是癌细胞与基质环境的相互作用。CNPs可以减轻、预防氧化损伤和病理变化，有助于纠正肿瘤微环境的异常稳态，使间质上皮细胞通讯正常化减少体内肿瘤。使用Sm（钐）掺杂的CNPs缺乏氧化还原活性，证明CNPs对人角质形成细胞的放射增敏作用独立于氧化还原开关。机制可能涉及颗粒溶解释放有毒的Ce4+原子，或过氧化氢酶与SOD模拟活性的差异抑制与H2O2的积累[25]。因此，抗氧化治疗被认为是预防和逆转肿瘤微环境改变的一种手段。
4 结论及展望许多疾病都是通过氧化应激而发展的，活性氧是疾病的主要原因和其下游后果之间的共同联系，活性氧被CNPs能够成功瞄准是疾病的致命弱点，因为CNPs具有广谱催化抗氧化活性、体积小、在组织中滞留时间长。CNPs的制备/合成方法导致了具有多种表面功能和修饰的粒子的产生，这些性质决定了纳米颗粒是保护性的还是有害的。铈纳米颗粒具有强大的对活性氧持久清除的能力，较高Ce3+/Ce4+比率的颗粒具有较高的超氧化物歧化酶模拟活性，比率较低的Ce3+/Ce4+粒子具有过氧化氢酶模拟活性。因此，CNPs作为氧化还原代谢的长效调节剂而不是简单的清除剂，仅在需要时有效地消除ROS，保持基底细胞活性，可将其作为生物相容性抗氧化工具。经过修饰的CNPs能清除辐射产生的ROS，减轻细胞损伤，降低凋亡率，体现其生物自由基清除作用和抗辐射性，具有成为抵抗辐射损伤药物的潜力。
对于铈本身存在有争议的毒性问题，只有当它们定位在癌细胞的溶酶体中时，可通过自噬和线粒体凋亡通路诱导，才表现出明显的毒性。目前大多可通过改进合成方法和表面修饰来减弱其毒性。对其毒性，可通过控制合成方法，定制对生物系统毒性最小或无毒的CNPs。生物相容性聚合物涂层和/或靶向CNPs可通过减少副作用和改善药代动力学来增强治疗活性。研究不同的CNPs，建立一系列具有增强催化活性的无毒制剂是临床应用的关键。最后，需要通过大动物模型进行系统研究，以探索CNPs的长期效应。预计在未来十年内，CNPs将成为“治疗氧化应激相关疾病的阿司匹林的全球等效物”。
致谢 国家自然基金（81773364），四川省自然基金重点项目（2017SZ0004），全军后勤科研重大项目（AWS17J007），大学预研基金（2018XYY02）对本研究的资助。
| [1] |
马娅, 侯殿俊, 李洁清, 等. X射线对人外周血ISG20L1基因表达的影响[J]. 中国辐射卫生, 2019, 28(6): 601-605. Ma Y, Hou DJ, Li JQ, et al. The investigation of ISG20L1 expression after X-ray exposure on the peripheral blood[J]. Chin J Radiol Heal, 2019, 28(6): 601-605. DOI:10.13491/j.issn.1004-714x.2019.06.001 |
| [2] |
Xu C, Qu XG. Cerium oxide nanoparticle: a remarkably versatile rare earth nanomaterial for biological applications[J]. NPG Asia Mater, 2014, 6(3): e90. DOI:10.1038/am.2013.88 |
| [3] |
Chen BH, Stephen Inbaraj B. Various physicochemical and surface properties controlling the bioactivity of cerium oxide nanoparticles[J]. Crit Rev Biotechnol, 2018, 38(7): 1003-1024. DOI:10.1080/07388551.2018.1426555 |
| [4] |
Xia W, Zhao J, Wang T, et al. Anchoring ceria nanoparticles on graphene oxide and their radical scavenge properties under gamma irradiation environment[J]. Phys Chem Chem Phys, 2017, 19(25): 16785-16794. DOI:10.1039/c7cp02559a |
| [5] |
Gupta A, Das S, Neal CJ, et al. Controlling the surface chemistry of cerium oxide nanoparticles for biological applications[J]. J Mater Chem B, 2016, 4(19): 3195-3202. DOI:10.1039/c6tb00396f |
| [6] |
Yang ZY, Luo SL, Zeng YP, et al. Albumin-mediated biomineralization of shape-controllable and biocompatible ceria nanomaterials[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2017, 9(8): 6839-6848. DOI:10.1021/acsami.6b15442 |
| [7] |
Das S, Dowding JM, Klump KE, et al. Cerium oxide nanoparticles: applications and prospects in nanomedicine[J]. Nanomedicine (Lond), 2013, 8(9): 1483-1508. DOI:10.2217/nnm.13.133 |
| [8] |
Zal Z, Ghasemi A, Azizi S, et al. Radioprotective effect of cerium oxide nanoparticles against genotoxicity induced by ionizing radiation on human lymphocytes[J]. Curr Radiopharm, 2018, 11(2): 109-115. DOI:10.2174/1874471011666180528095203 |
| [9] |
Kwon HJ, Cha MY, Kim D, et al. Mitochondria-targeting ceria nanoparticles as antioxidants for Alzheimer's disease[J]. ACS Nano, 2016, 10(2): 2860-2870. DOI:10.1021/acsnano.5b08045 |
| [10] |
Casals E, Zeng ML, Parra-Robert M, et al. Cerium oxide nanoparticles: cerium oxide nanoparticles: advances in biodistribution, toxicity, and preclinical exploration (small 20/2020)[J]. Small, 2020, 16(20): 2070111. DOI:10.1002/smll.202070111 |
| [11] |
Oró D, Yudina T, Fernández-Varo G, et al. Cerium oxide nanoparticles reduce steatosis, portal hypertension and display anti-inflammatory properties in rats with liver fibrosis[J]. J Hepatol, 2016, 64(3): 691-698. DOI:10.1016/j.jhep.2015.10.020 |
| [12] |
Chen S, Hou Y, Cheng G, et al. Cerium oxide nanoparticles protect endothelial cells from apoptosis induced by oxidative stress[J]. Biol Trace Elem Res, 2013, 154(1): 156-166. DOI:10.1007/s12011-013-9678-8 |
| [13] |
王一凡, 郑盈盈, 解奇, 等. 低剂量X射线对脐静脉内皮细胞分泌vWF的影响[J]. 中国辐射卫生, 2018, 27(1): 25-27. Wang YF, Zheng YY, Xie Q, et al. Effect of low-dose X ray on human umbilical vein endothelial cells(HUVECs) secreting von Willebrand factor(vWF)[J]. Chin J Radiol Health, 2018, 27(1): 25-27. DOI:10.13491/j.cnki.issn.1004-714x.2018.01.007 |
| [14] |
李宁, 王春燕, 佟鹏, 等. 纳米氧化铈体内代谢特点及其辐射防护作用[J]. 中国职业医学, 2017, 44(3): 331-335. Li N, Wang CY, Tong P, et al. Metabolic characteristics and radio-protective function of nano cerium oxide[J]. China Occup Med, 2017, 44(3): 331-335. DOI:10.11763/j.issn.2095-2619.2017.03.017 |
| [15] |
Li H, Yang ZY, Liu C, et al. PEGylated ceria nanoparticles used for radioprotection on human liver cells under γ-ray irradiation[J]. Free Radic Biol Med, 2015, 87: 26-35. DOI:10.1016/j.freeradbiomed.2015.06.010 |
| [16] |
Colon J, Hsieh N, Ferguson A, et al. Cerium oxide nanoparticles protect gastrointestinal epithelium from radiation-induced damage by reduction of reactive oxygen species and upregulation of superoxide dismutase 2[J]. Nanomed-Nanotechnol Biol Med, 2010, 6(5): 698-705. DOI:10.1016/j.nano.2010.01.010 |
| [17] |
Xu PT, Maidment BW 3rd, Antonic V, et al. Cerium oxide nanoparticles: a potential medical countermeasure to mitigate radiation-induced lung injury in CBA/J mice[J]. Radiat Res, 2016, 185(5): 516-526. DOI:10.1667/RR14261.1 |
| [18] |
Madero-Visbal RA, Alvarado BE, Colon JF, et al. Harnessing nanoparticles to improve toxicity after head and neck radiation[J]. Nanomed-Nanotechnol Biol Med, 2012, 8(7): 1223-1231. DOI:10.1016/j.nano.2011.12.011 |
| [19] |
Celardo I, de Nicola M, Mandoli C, et al. Ce³+ ions determine redox-dependent anti-apoptotic effect of cerium oxide nanoparticles[J]. ACS Nano, 2011, 5(6): 4537-4549. DOI:10.1021/nn200126a |
| [20] |
Li YX, Hou XY, Yang CS, et al. Photoprotection of cerium oxide nanoparticles against UVA radiation-induced senescence of human skin fibroblasts due to their antioxidant properties[J]. Sci Rep, 2019, 9(1): 2595. DOI:10.1038/s41598-019-39486-7. |
| [21] |
任志豪. 双模态显像剂NaHoF4@CeO2纳米颗粒的合成及其对胰腺癌放疗增敏的体外研究[D]. 宁波: 宁波大学, 2018. Ren ZH. Synthesis of Bimodal Imaging Agent NaHoF4@CeO2 Nanoparticles and Its In Vitro Study on Pancreatic Cancer Radiotherapy[D]. Ningbo: Ningbo University, 2018. |
| [22] |
Wason MS, Colon J, Das S, et al. Sensitization of pancreatic cancer cells to radiation by cerium oxide nanoparticle-induced ROS production[J]. Nanomed-Nanotechnol Biol Med, 2013, 9(4): 558-569. DOI:10.1016/j.nano.2012.10.010 |
| [23] |
Wason M, Lu H, Yu L, et al. Cerium oxide nanoparticles sensitize pancreatic cancer to radiation therapy through oxidative activation of the JNK apoptotic pathway[J]. Cancers, 2018, 10(9): 303. DOI:10.3390/cancers10090303 |
| [24] |
Chen F, Zhang XH, Hu XD, et al. Enhancement of radiotherapy by ceria nanoparticles modified with neogambogic acid in breast cancer cells[J]. Int J Nanomedicine, 2015, 10: 4957-4969. DOI:10.2147/ijn.s82980 |
| [25] |
Corsi F, Caputo F, Traversa E, et al. Not only redox: the multifaceted activity of cerium oxide nanoparticles in cancer prevention and therapy[J]. Front Oncol, 2018, 8: 309. DOI:10.3389/fonc.2018.00309 |