2. 山东第一医科大学（山东省医学科学院）;
3. 山东省禹城市人民医院
2. Shandong First Medical University (Shandong Academy of Medical Sciences);
3. The People’s Hospital of Yucheng City
直肠癌是消化道最常见的恶性肿瘤之一。放疗是直肠癌的一种重要治疗手段，而调强放疗作为一种高精度的放疗技术已被广泛应用[1]。目前调强放疗计划多采用基于剂量-体积（Dose-volume，DV）的物理优化，每个约束条件只代表一个感兴趣区（ROI）的剂量体积直方图（DVH）曲线中一个点的期望值，对某个组织或器官的限制需要设置至少一个约束条件来控制DVH曲线中的不同剂量段，从而无法代表肿瘤或正常组织的非线性响应[2]。然而，也有学者研究可以增加多个基于DV的物理目标函数来代表组织或器官的剂量反应性质，但程度较小[2-3]。而基于等效均匀剂量（EUD）优化方法可以对ROI的整条曲线进行剂量约束[4-5]，仅使用DV优化带来的局限性有可能被克服[6-7]。本研究分别采用了基于DV、EUD和DV + EUD优化算法作为靶区和危及器官的目标函数，对直肠癌患者进行逆向调强计划设计，比较三组不同优化方法的结果，从而评估EUD优化方法在直肠癌逆向调强计划中的作用，为临床计划设计及优化提供参考。
1 材料和方法 1.1 EUD的定义等效均匀剂量（EUD）是Niemierko在1997年提出的，其表示的是产生与不均匀剂量照射相同的细胞存活所需要的均匀照射剂量。考虑到了生物学参数，得到更好的TCP和NTCP，但是没有考虑体积因素，所以仅适用于肿瘤组织。因为正常组织耐受量以及并发症的发生依赖于被照射的体积，因此在应用上具有一定的局限性。在1999年，他将其改进并考虑体积因素，提出了适用于正常组织的广义等效均匀剂量，表达为
| $ {\rm{gEUD}} = \left( {\sum {{i}}{{{V}}_{{i}}}{{{D}}_{{i}}}{{a}}} \right)^{1/{{a}}} $ | (1) |
其中a：组织特异性参数，范围为−∝至40（a≠0）；Vi为某器官的体积百分比；Di：相应百分比体积的剂量。a = 1时，gEUD = ∑iViDi，gEUD代表平均剂量，a值越大，对高剂量压制更敏感；a值越接近于1，对整体平均剂量压制更敏感；a值为负数，对靶区优化参数的低剂量更敏感。
Varian EclipseV13.5提供的Photon and Electron Algorithms Reference Guide，对于gEUD的使用公式如下：
| $ {\rm{gEUD}}\left( {{a}} \right){\rm{ = }}\mathop {\left( {\frac{1}{V} \times \mathop {\sum\limits_v {D(x)} }\nolimits^a } \right)}\nolimits^{\frac{1}{a}} $ | (2) |
a：范围为−40至40；V：为某器官的体积；D：为体积V内的点x的剂量。
在PO算法优化过程中gEUD的罚分公式为：
| $ {\rm{cost}}\left( {{\rm{gEUD}}\left( {{a}} \right)} \right){{ = W}} \times {\left( {{\rm{gEUD}}\left( {{a}} \right){\rm{ - EUD}}} \right)^{\rm{2}}} $ | (3) |
a：算法支持范围为−40至40；W：为Priorty，即权重；EUD：为器官的目标EUD值。
对于正常器官，用DVH upper objectives来作为优化目标先达到临床要求。用Upper gEUD，a > 1：高剂量点的地方将有更高的权重，所以相对的剂量热点对gEUD影响较大。a = 1或者2用于多数的并性器官（肺，肾，腮腺，肝等），a > = 8用于串行器官（直肠，脊髓，脑干，视神经等）。
1.2 计划设计随机抽取接受调强放疗的直肠癌患者15例。计划系统采用Varian（Varian Medical Systems）Eclipse13.5版本，6 MV能量的X射线，7个共面固定角度调强射野，机架角度分别为0°，35°，80°，150°，210°，280°，325°。处方剂量为PTV给予50 Gy/25F，要求至少95%以上的靶区体积满足处方剂量。A组计划优化采用物理参数优化，包括最大剂量（Dmax）、最大剂量体积直方图（Max DVH）、最小剂量（Dmin）、最小剂量体积直方图（Min DVH）、平均剂量（Dmean）。B组计划采用EUD参数优化，包括最大生物等效剂量（Upper gEUD）、最小生物等效剂量（Lower gEUD）、目标生物等效剂量（Target gEUD）。C组计划为两种优化参数同时使用。
1.3 临床剂量学评估指标（1）靶区（PTV）评估指标：Dmean（平均剂量）、D98%（98%靶区体积所接受的剂量，为靶区近似最大剂量）、D2%（2%靶区体积所接受的剂量，为靶区近似最小剂量）、V107%（107%处方剂量线包绕的靶区体积）。适形指数（CI）和均匀性指数（HI），适形指数计算方法为：CI =（TVP）2/（VPTV × Vp），式中，TVP表示处方剂量线包绕的靶区体积；VPTV表示靶区的体积；Vp表示处方剂量线包绕的全部区域体积，CI值越接近1说明靶区适形度越好。均匀性指数计算方法为：HI = D2%/D98%，HI值越接近0表示靶区剂量均匀性越好。
（2）危及器官评估指标：主要评估的危及器官（Organs at risk，OARs）有小肠、膀胱和左右两侧股骨头。OARs的照射剂量尽可能低，并参照其最大耐受剂量设定。根据DVH（Dose volume histograms，DVHs）评估OARs的受照情况，主要评估参数如下：最大剂量D2%（D2%是2%OARs体积接受的剂量，为近似最大剂量），平均剂量Dmean，接受20、30、40、50 Gy剂量的体积V20、V30、V40、V50。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件分析，三组计划数据分别进行两两配对t检验，P< 0.05被认为差异具有统计学意义。
2 结 果 2.1 剂量体积直方图（DVH）同一例直肠癌患者靶区和危及器官DVH曲线（见图1），其中X轴表示绝对剂量（cGy），Y轴表示器官体积的百分比（%），方形代表DV，圆点代表EUD，三角代表DV + EUD。三种优化方法的PTV的DVH曲线近似重叠，EUD和DV + EUD两种优化中的小肠、膀胱、股骨头的DVH曲线明显往左下偏移。
2.2 靶区剂量学比较三组计划的靶区均满足处方剂量要求（见表1）。其中在Dmean、D98%、D2%、V107%、HI无统计学差异，CI方面C组计划优于A组（P = 0.01）和B组（P= 0.01），差异有统计学意义。
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图 1 同一例直肠癌患者靶区和危及器官三种优化方法的剂量体积直方图 Figure 1 DVH of PTV and OARs with three different optimization algorithms for one rectal cancer patient 注：■代表A组DV优化；·代表B组EUD优化；▲代表C组DV + EUD优化。 |
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表 1 三组计划靶区和危及器官剂量学参数比较（
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三组计划均能满足危及器官剂量限值要求（见表1）。（1）小肠：C和B组相比，Dmean下降了0.2 Gy，D2%、V30均相近，差异无统计学意义；以上两组计划与A组相比，Dmean分别下降了3 Gy和2.8 Gy（P = 0.000、0.000），D2%分别下降了3.5 Gy和3.18 Gy（P = 0.000、0.001）、V30分别下降了10.7%和10.3%（P= 0.002、0.002），差异有统计学意义。（2）膀胱：C和B组相比，Dmean、V30、V40、V50均相近，两组计划无统计学意义；以上两组计划与A组相比，Dmean分别下降了2.2 Gy和2.1 Gy（P = 0.000、0.000），V30分别下降了10%和9.1%（P= 0.000、0.000），V40分别下降了8.1%和8.5%（P= 0.000、0.001），差异有统计学意义，而V50略有降低，差异无统计学意义。（3）股骨头：C和B组相比，Dmean、V20、V30均相近，两组计划无统计学差异；以上两组计划与A组相比，左侧股骨头Dmean分别下降了2.66 Gy和2.71 Gy（P = 0.006、0.007），V20分别下降了9.1%和9.0%（P = 0.000、0.002），右侧股骨头Dmean分别下降了2.05 Gy和2.09 Gy（P = 0.009、0.010），V20分别下降了9.2%和7.4%（P = 0.003、0.000），差异有统计学意义，V30下降不明显，数据无统计学差异。
3 讨 论EUD是一种生物等效形式，在放射治疗计划设计和优化中的价值日益受到广泛关注。国内外多项研究显示，基于EUD优化的调强放疗计划可以在保证靶区剂量的同时，有效降低危及器官的受量[8-10]。Eclipse计划系统为靶区和危及器官提供了基于EUD和基于DV的两组优化方式。本研究分别采用基于EUD、DV、EUD + DV的三组优化方式重新为15例直肠癌患者设计了IMRT计划，对靶区和危及器官的剂量学参数进行了对比，探讨计划优化方法对计划质量的影响，此种对比研究EUD优化效果的方法在盆腔肿瘤中尚属首次应用。
EUD最初是用来描述肿瘤细胞接受的生物等效剂量，后来才慢慢推广到正常组织。对于肿瘤，EUD受靶区最低剂量和平均剂量约束；对于大多数危及器官，EUD受平均剂量和最大剂量约束。在放射治疗计划优化过程中，采用EUD优化法能最大限度地降低危及器官的受量，它优化的范围包括了危及器官的每一个体素，而且EUD优化采用的是一个比值的形式，即使在剂量约束满足临床要求的情况下，系统仍然会继续优化；而基于DV的优化重点是在于目标的剂量点或者剂量体积，当某点的剂量值满足临床要求时，这个点对优化目标函数就没有意义，此时系统就会停止优化。因此EUD优化能在保证肿瘤区域剂量分布不受影响的情况下最大限度地降低危及器官的受照剂量。这与我们的研究结果一致，我们发现基于EUD优化的B组和C组计划危及器官的受量明显低于A组计划。另外，从EUD公式中可以得出，a值是影响EUD的唯一参数[11-13]，对于Eclipse计划系统采用gEUD方式来控制靶区和危及器官剂量限值，当a > 1时，高剂量区域权重较大，剂量热点对EUD 值的影响较大，此条件适用于串行器官如脊髓、脑干等；当 a = 1时，相当于是平均剂量，剂量冷点和热点的权重相等，此条件适用于并行器官如肺、肝脏等；当a < 1时，低剂量区域权重较大，剂量冷点对EUD值的影响较大，此条件适用于肿瘤靶区。EUD优化主要用于正常组织，对于肿瘤靶区采用单一的EUD条件优化，其结果并不理想，如B组计划采用target gEUD优化靶区，靶区内往往产生剂量热点，并且很难消除；而C组计划的靶区优化是在DV的基础上添加了EUD条件，靶区的剂量分布得到了很大提升，因此用于靶区时，两种优化方法相结合会得到比较理想的效果。
当然，使用EUD优化的也存在部分问题。比如，优化前的初始EUD值这个一般不好估计，只能通过物理师的经验大概估计，或者使用传统剂量-体积的方法优化一遍完成后，根据优化的结果再设置EUD的值到合理水平；再次，在使用EUD的过程中，它的限制参数只有一个a，关于a的取值，目前没有一个统一的标准，不同的组织器官为达到不同的临床要求，a的取值往往不同。不同的a值也会得到不同的结果[14]。
总之，直肠癌调强计划设计时同时使用物理和生物优化可以在满足靶区剂量要求的前提下，更好的保护危及器官，提高了计划质量，对降低直肠癌患者放疗后的并发症有重要的临床意义。EUD优化方法弥补了物理优化不能兼顾全局的缺点，尤其对与靶区重叠的危及器官能最大限度地降低剂量，在调强放疗中具有重要的临床意义。
| [1] |
庞金猛, 倪千喜. EUD优化方法在直肠癌调强放疗中的应用[J]. 医疗装备, 2015, 28(7): 60-61. DOI:10.3969/j.issn.1002-2376.2015.07.034 |
| [2] |
Senthilkumar K, Maria Das K J, Balasubramanian K, et al. Estimation of the effects of normal tissue sparing using equivalent uniform dose-based optimization[J]. J Med Phys, 2016, 41(2): 123-128. DOI:10.4103/0971-6203.181631 |
| [3] |
Wu Q W, Mohan R, Niemierko A, et al. Optimization of intensity-modulated radiotherapy plans based on the equivalent uniform dose[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 52(1): 224-235. DOI:10.1016/S0360-3016(01)02585-8 |
| [4] |
胡海芹, 张怀文, 邱小平. 调强放疗中生物等效均匀剂量优化结果[J]. 中国医学物理学杂志, 2016, 33(2): 190-194. DOI:10.3969/j.issn.1005-202X.2016.02.017 |
| [5] |
Chaikh A, Calugaru V, Bondiau P Y, et al. Impact of the NTCP modeling on medical decision to select eligible patient for proton therapy: the usefulness of EUD as an Indicator to rank modern photon vs proton treatment plans
[J]. Int J Radiat Biol, 2018, 94(9): 789-797. DOI:10.1080/09553002.2018.1486516 |
| [6] |
Anbumani S, Arunai Nambi Raj N, S Prabhakar G, et al. Quantification of uncertainties in conventional plan evaluation methods in Intensity Modulated Radiation Therapy[J]. J BUON, 2014, 19(1): 297-303. |
| [7] |
Mihaylov I B, Moros E G. Integral dose based inverse optimization objective function promises lower toxicity in head-and-neck[J]. Phys Med, 2018, 54: 77-83. DOI:10.1016/j.ejmp.2018.06.635 |
| [8] |
庞皓文, 孙小杨, 杨波. 剂量体积联合等效均匀剂量优化在鼻咽癌调强放疗危及器官优化中的应用[J]. 肿瘤防治研究, 2018, 45(3): 160-162. |
| [9] |
Senthilkumar K, Maria Das K J. Comparison of biological-based and dose volume-based intensity-modulated radiotherapy plans generated using the same treatment planning system[J]. J Cancer Res Ther, 2019, 15(Supplement): S33-S38. |
| [10] |
廖雄飞, Jack Yang, 黎杰, 等. 前列腺癌调强放疗计划等效均匀剂量法优化研究[J]. 中华放射肿瘤学杂志, 2013, 22(2): 143-146. DOI:10.3760/cma.j.issn.1004-4221.2013.02.016 |
| [11] |
Feng Z W, Tao C, Zhu J, et al. An integrated strategy of biological and physical constraints in biological optimization for cervical carcinoma[J]. Radiat Oncol, 2017, 12(1): 64. DOI:10.1186/s13014-017-0784-1 |
| [12] |
林锋, 曾自力, 覃树付, 等. 直肠癌术后调强放疗不同照射野数的剂量学研究[J]. 中国辐射卫生, 2019, 28(2): 201-205. |
| [13] |
Paradis K C, Mayo C, Owen D, et al. The special medical physics consult process for reirradiation patients[J]. Adv Radiat Oncol, 2019, 4(4): 559-565. DOI:10.1016/j.adro.2019.05.007 |
| [14] |
Cranmer-Sargison G, Zavgorodni S. EUD-based radiotherapy treatment plan evaluation: incorporating physical and Monte Carlo statistical dose uncertainties[J]. Phys Med Biol, 2005, 50(17): 4097-4109. DOI:10.1088/0031-9155/50/17/013 |