放射性粒子植入治疗技术属于放射治疗学的近距离放射治疗范畴。近距离治疗[brachytherapy (BT)]的名词来源于希腊字brachy，是近的意思，意思是将放射源靠近或植入肿瘤体积来治疗肿瘤，与“远”也就是与外照射是相对的。近距离放射治疗技术包括：腔内近距离放疗、管内近距离放疗、组织间放疗、术中放射治疗及模治疗等。组织间放疗根据封闭放射源在体内驻留时间又可分为短暂性组织间近距离放疗和永久性组织间近距离放疗。放射性碘-125粒子植入则属于永久性组织间近距离照射技术。

1 放射治疗在恶性肿瘤治疗中的地位和作用

放射治疗在恶性肿瘤的治疗中占有重要地位。肿瘤患者在不同的病期，期于不同的目的和治疗需要，60%~70%的患者应单独或联合放射治疗，郎锦义等报道2015年我国肿瘤患者接受放疗人数只占到需要放疗患者人数的42%左右，因此提高放疗的可及性和在肿瘤治疗中的地位，仍然是未来相当长时间内需要努力的方向^[1]。对于恶性肿瘤治愈的贡献中，放疗仅次于手术治疗。2008年WHO的一项统计报告欧美国家的恶性肿瘤治愈率达55%，其中放疗治愈占比23%、手术25%、内科占7%。在恶性肿瘤姑息支持治疗，减轻疾病痛苦，提高生活质量方面放疗也有着非常重要的地位和作用。

2 近距离放射治疗在放射肿瘤学中的地位和作用

放射治疗分为外照射和近距离放射治疗。近年来外照射和近距离照射技术都取得了很大的进展，外照射正在朝着IMRT(逆向调强放射治疗)和4D-IGRT(4维影像引导放射治疗)方向发展，4D-IGRT将来会成为标准外照射技术，其在多种肿瘤治疗中已显示其良好应用性。但在一些肿瘤的治疗中，必须外照射和近距离放疗综合应用，不可或缺，不可互相代替。比如宫颈癌的治疗外照射和近距离放疗必须综合利用，缺一则不可达到根治肿瘤目的，而在前列腺癌的放射治疗中，近距离技术放射性碘-125粒子永久性植入不论作为低危患者的单一手段，还是高危患者与外照射相结合，均能获得与根治性前列腺癌手术和精确外放疗同等或更佳的生化无进展生存率^[2-3]。确立近距离治疗在恶性肿瘤治疗中的应用，规范近距离治疗的应用，可进一步提高局控率、生存率、改善生活质量，也为放疗人提出了新的奋斗目标。因此呼吁国内同行重视近距离放疗应用，推广及推进近距离治疗应用及发展^[4]。

3 近距离放疗的剂量学发展

对于组织间近距离照射，肿瘤体积的剂量给予，在计算机技术运用之前，由经验模式到巴黎剂量学系统是主要的剂量参考标准。巴黎系统的布源规则是要求植入的源均呈直线型、彼此相互平行、各线源等分中心位于同一平面、各源相互等间距、排布呈正方形或等边三角形、源的线性活度均匀且等值、线源与过中心点的平面垂直。后来发展到用步进源模拟传统巴黎系统，步进源剂量系统是荷兰物理学家Rob Van der laarse归纳的，它作为巴黎剂量学系统的扩展，在保留巴黎系统基本布源规范的同时，充分利用步进源可灵活设置驻留时间的特点，对剂量分布做优化处理。1997年ICRU58号报告对组织间插植治疗吸收剂量和体积参数做出了明确的建议，并引入肿瘤靶区(GTV)、临床靶区(CTV)、计划靶区(PTV)等概念，明确了肿瘤体积剂量概念，使不同单位的治疗有了统一的参考标准^[5]。随着计算机技术和影像技术的发展，治疗计划系统(TPS)指导下的粒子布置可满足不同形状不同体积肿瘤的剂量学要求，满足个体化治疗，蒙特卡罗模拟计算是一种被广泛使用和接受的剂量学检测工具。肿瘤体积的物理剂量是根据粒子的放射活度、射线能量和粒子密度根据积分计算而得，但生物学剂量仍是研究的课题，目前指导临床应用的主要是根据L-Q模型建立的BED公式、EQD2公式和王-彭经验公式^[6]，但需要更多的实验室和临床研究，特别是碘粒子永久植入的生物学剂量核定还处于探索中，因为其剂量率、分割方式、照射时间、随照射时间的延续剂量率呈指数曲线下降的现象均与传统的外照射和其他近距离照射不同。就碘粒子植入物理剂量而言，治疗计划系统可以做到术前计划、术中计划优化，术后剂量验证，使肿瘤体积物理剂量真实可控，生物学剂量效应的确定还需要更多的研究。近距离治疗与外照射比较，由于平方反比定律，其肿瘤体积剂量分布相对不均匀，但能做到肿瘤体积满足一定的剂量要求，并使热点剂量处于瘤体内。CT影像为基础的TPS指导下的对肿瘤体积剂量评估参数标准化，并结合模板插植技术，使不同的肿瘤中心的肿瘤治疗标准趋于同质。目前放射碘-125粒子植入处方剂量的给予，除前列腺癌外，尚未有前瞻性剂量爬坡实验研究。美国近距离治疗协会(ABS)推荐前列腺癌¹²⁵I粒子植入治疗处方剂量D90(90%靶区体积所接受的处方剂量)140~160 Gy^[7]。其他部位肿瘤处方剂量多参考前列腺癌和既往发表的国内外经验，推荐110~160 Gy，活度0.3~0.7 mCi。

4 近距离放疗常用核素物理学特点

用于种植的粒子其核素特性必须满足以下条件：适宜的半衰期、适宜的射线类型、适宜的射线能量、适宜的其他物理学特性。半衰期太长，则做成的源体积大、活度低，不适合操作；半衰期太短，则剂量不容易控制掌握，储存运输要求高。射线类型一般选择X或Y线，能量高则给医护人员及家属和社会防护提出较高要求，由于能量高，则穿透力强，对肿瘤周围器官的损伤也不易控制，则丧失了近距离照射的优点；能量太低，穿透力低，则给布源造成很多困难，肿瘤体积剂量也很难达到要求。核素的物理学特点要适合做成不同的形状，满足临床不同插植或布源的要求。历史上用作近距离放疗放射源的主要有：镭-226、铯-137、钴-60、碘-125、钯-103、金-198、锶-90、钌-106。碘-125的半衰期为59.4 d，其能量分别为27.4 keV、31.4 keV的X射线，和35.5 keV的γ射线，半值层为0.025 mmPb，组织穿透能力1.7 cm，80%的剂量在10 mm半径范围内，穿透能力弱，临床操作易于防护^[8]。国内目前常用的粒籽源外包壳材料钛管外径4.5 mm×0.8 mm，内核材料银丝尺寸0.5 mm×3 mm，银丝表面镀有¹²⁵I。铱-192广泛应用于腔内、管内后装近距离放射治疗。镭-226、铯-137、钴-60在历史上曾作为近距离治疗核素，但因为半衰期太长或能量太高现在已不用。钯-103、金-198因为半衰期太短，储存运输时间太难掌握，剂量难以控制，临床也很难开展。锶-90、钌-106则释放的是β射线。

5 放射性粒子植入发展历史

最早开展的放射治疗就是近距离治疗^[9]。近距离放射治疗的历史可以追溯到1901年。当时皮埃尔·居里向亨利亚历山大·当洛提议可以将放射源植入肿瘤，放射源的照射可使肿瘤缩小。同一时期，亚历山大格雷厄姆贝尔也提出了放射源的这一应用方式。在二十世纪初，巴黎居里研究所的当洛及纽约圣路加纪念医院的罗伯特阿贝率先开始应用近距离治疗技术，当时比较广泛应用的是利用镭粒子进行阴道或宫腔填塞来治疗宫颈癌，或用氡粒子或镭针插植治疗皮肤癌、肝癌、乳腺癌等一些实体肿瘤。1909年，巴黎镭放射生物实验室利用导管，将带有包壳的镭置入前列腺，完成了第一例近距离治疗前列腺癌。但早期技术由于剂量掌握不当，会造成患者直肠严重损伤，所以运用并不广泛。1931年，瑞典研究人员发明了剂量表格计算方法，才减低了并发症风险。上世纪70年代，美国纽约纪念医院开创了经耻骨后组织间碘粒子种植治疗前列腺癌的先河，形成了今天前列腺癌近距离治疗的基础。国内开展放射性粒子植入始从上个世纪的20年代，1925年孙中山先生患肝癌在北京协和医院住院治疗，就曾应用镭针进行肝部肿瘤插植治疗。1989年国内引进后装机，开展后装近距离放疗，使近距离治疗的领域有了明显的拓宽。2001年北医三院王俊杰教授团队率先成功完成国内首例经会阴超声引导放射性碘125粒子植入治疗前列腺癌，开启了我国放射性粒子植入治疗的全新里程；2002年王俊杰教授开展在CT引导下放射性碘-125粒子植入治疗头颈部、胸部、腹部、盆腔和脊柱等部位各种复发和转移性肿瘤的治疗；2003年天津医科大学柴树德教授发明CT引导下固定架结合单平面模板指导粒子植入治疗肺癌技术；2012年王俊杰教授与北京航空航天大学合作将术中计算机治疗计划系统与CT模拟机成功实现对接，解决了放射粒子植入治疗术中剂量优化的技术难题；2014年北大口腔医院张建国教授发表 3D打印模板引导放射粒子治疗儿童软组织肿瘤和腮腺癌；2015年北京大学三院将3D打印技术与CT引导技术结合，将3D打印个体化模板技术全面应用到胸腹部和盆腔肿瘤，大幅度提高了粒子治疗精度，并完全实现全程质量控制。

6 放射粒子种植的体位固定和穿刺技术

粒子种植的体位固定技术和穿刺定位技术的发展也是比较快的。患者的体位固定主要考虑患者舒适性、体位稳定性、重复性、医师操作便利性。早期基本上没有什么固定设备，主要是在治疗时给予病人一个相对稳定、舒适、并便于手术操作的体位。上个世纪90年代，真空负压袋，热塑膜等设备被广泛应用于外照射放疗病人的体位固定，同时也应用于粒子植入术。对于头颈部肿瘤，主要应用热塑膜进行体位固定，对于颅内肿瘤的治疗有时也用到局麻下螺钉颅板固定技术。穿刺定位技术历经超声引导、CT引导、平面模板引导和3D打印模板引导, 各单位均已配备专用的植入枪和植入针。如何实现粒子在靶体积内精准适形剂量分布，图像引导结合模板辅助是实现粒子植入的关键。超声引导可以做到实时引导，操作简单安全，但超声引导对于深部肿瘤、含气部位、或骨遮挡部位则有很大的局限性。CT引导穿刺成像清晰，不受部位限制；缺点是无法实时监控穿刺针进度和角度，对于深部肿瘤容易导致穿刺针偏移并可能导致重要脏器损伤。共面模板引导下的穿刺则能较好克服以上缺点，在穿刺之前可以很好的计算穿刺角度、深度，并用模板控制针道方向和深度，提高了穿刺精度和穿刺安全性。CT引导结合3D打印非共面个体化模板辅助技术引入头颈部、胸部、腹部和盆腔肿瘤的粒子植入技术，解决了因人体曲度变化、解剖结构干扰而导致的放射性粒子植入剂量学冷点和热点的世界难题。通过CT引导联合3D打印个性化模板指导放射性碘-125粒子植入，大幅度提高了粒子植入定位的准确性^[10]。但这种非共面模板的缺点是：针道预制在模板上，术中一旦患者肿瘤位置与体表发生相对位移，由于无法调整模板针道方向，会导致无法继续应用模板；对于移动度大的肿瘤，应用3D模板也有困难^[11]。由于粒子在组织内有游走可能，有些公司把粒子做成粒子链植入瘤体内。

7 放射性粒子植入治疗适应症和禁忌症

放射性碘125粒子的适应症：①手术或外放疗后复发；或拒绝手术、外放疗者，肿瘤直径≤7 cm; ②病理学诊断明确；③有合适的穿刺途径；④无出血倾向或高凝状态；⑤身体一般情况可；⑥可耐受放射性粒子植入术；⑦预计生存时间>3个月。放射性粒子植入治疗绝对禁忌症：①有严重出血倾向，血小板≤50×10⁹/L，和凝血功能严重紊乱者(凝血酶原时间>18 s，凝血酶原活动度 < 40%)。抗凝治疗和/或抗血小板凝聚药物应用在粒子植入治疗前停用未满一周；②肿瘤破溃；③严重糖尿病；④没有合适穿刺途径；⑤预计划靶区剂量达不到处方剂量设计要求。放射性粒子植入治疗相对禁忌症：①广泛转移，预计生存期≤3个月；②严重合并症，感染期、免疫功能低下、肾功能不全者；③对碘对比剂过敏患者^[12]。

8 放射性粒子植入治疗恶性肿瘤现状 8.1 放射性粒子植入治疗恶性肿瘤疗效

放射性粒子植入已经成为早期前列腺癌标准治疗手段之一，对于早期前列腺癌，粒子植入较手术疗效无差异，但并发症和毒副作用均较手术低，患者碘粒子治疗后生活质量更好^[13-14]。NCCN指南、美国近距离学会、放射肿瘤学会、泌尿学会等均把碘粒子植入技术作为早期前列腺癌治疗标准进行推荐^{[7, 15]}。虽然其他部位的肿瘤粒子植入引导技术标准尚未达到共识，但国内外学者尤其国内王俊杰为首的专家学者们在头颈部、胸部、腹部、盆腔、四肢肿瘤的治疗上做了大量的工作，涉及病种有口咽、下咽、颈部肿瘤、颈部淋巴结转移肿瘤、食管癌、肺癌、肝癌、肝癌门静脉癌栓、胰腺癌、胃癌、宫颈癌、直肠癌、输尿管癌、纵隔肿瘤、椎旁肿瘤、颅内肿瘤、四肢软组织肿瘤等等^[16-20]。霍彬等报道，对于不可手术的早期非小细胞肺癌，¹²⁵I粒子植入治疗1、2、3年的原发肿瘤局部控制率分别为100%、95.2%、95.2%，中位无进展生存期为43.4个月。1、2、3年生存率分别为100%、91.7%、72.9%^[21]。王俊杰教授等采用CT引导技术，对直肠癌盆腔局部复发行放射性粒子植入治疗，其1、2年局部控制率分别为16.2%、8.1%。1、2年生存率分别为42.9%、10.7%。姑息止痛效果明显。该文献为NCCN指南所引用，将放射性粒子植入治疗作为直肠癌局部复发治疗手段之一进行推荐^[22]。由于¹²⁵I粒子具有近距离治疗学剂量随距离的增加而陡降的物理学特点，粒子周围局部剂量高，周围正常组织剂量低，对周围正常组织的损伤较小。基于计算机三维治疗计划系统(TPS)指导的CT引导放射性¹²⁵I粒子植入治疗，具有近距离、小范围、定位准确、剂量分布与肿瘤更适形、持续照射的特点^[23]。故对于部分不能手术或不接受手术、有外放疗史的复发肿瘤，具有很好的局部控制疗效，对于外照射后的局部肿瘤补量，也是很好的技术手段。放射性粒子治疗住院时间短，术后2~3 d即可出院。

8.2 放射性粒子植入治疗恶性肿瘤局限性

放射性碘粒子植入治疗主要用于影像可见边界明确的恶性肿瘤的局部治疗。与外照射相比，粒子植入技术对于亚临床病灶、淋巴引流区的预防性放射治疗均无能为力。在穿刺植入粒子过程中，需要麻醉，并有可能对穿刺通道上的组织脏器造成损伤，对于肿瘤包绕大血管和重要神经、肿瘤溃破、肿瘤边界不清、肿瘤过大、和骨结构距离太近或分界不清者、空腔脏器和伴有局部感染者均有局限性。所以，对于大部分肿瘤的放射治疗，更多的应考虑与外照射的配合才能达到根治肿瘤的目的，并且大多数情况下应以外照射为主。由于体内植入放射性粒子，病人术后需要适当的防护措施。

9 放射粒子植入技术的防护和管理

放射性粒子植入技术中的防护与常规电离辐射防护原则一样，包括时间防护、距离防护和屏障防护。目前治疗恶性肿瘤所用放射粒子基本都是碘-125粒子。陈清凤等人报道肺癌病人植入胸腔肺内0.65 mCi活度碘-125粒子82粒(总活度53.3 mCi，1.97×10⁹Bq)，在病人体表监测剂量为147 μSv/h，在病人体表 30 cm处监测剂量为27.0 μSv/h，在病人体表 100 cm处监测剂量为1.6 μSv/h^[8]，单个工作人员一年内有效剂量应低于20 mSv，可见碘粒子植入后患者对周围环境的辐射剂量是很小的。碘粒子半衰期59.4 d，半年后放射性活度降低初始活度的12%，一年后降至初始的1.5%左右，碘粒子射线半值层为0.025 mmPb。医护人员在手术或和病人接触中，穿戴普通铅衣、铅眼镜、铅围脖均能满足防护要求。患者粒子植入后2个月内应避免与儿童和孕妇接触，如果需要长时间接触，应保持1.5~2.0 m距离，或嘱患者穿戴铅衣^[13]。目前放射性粒子植入技术属于限制类技术，需要经过严格的人员培训、具备开展放射性粒子植入治疗技术相关的科室和设备、完善的管理制度，并经过职能部门验收合格方可开展。卫生部2009年首次颁布《放射性粒子植入治疗技术管理规范》，国家卫计委2017年颁布《放射性粒子植入治疗技术管理规范(2017年版)》进一步修订规范了可开展粒子植入的机构、人员和技术要求。放射性粒子采购、储存、使用、回收相关的制度还有《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》、《放射性药品管理办法》。