腹盆腔放射治疗(放疗)是目前临床上用于泌尿系统肿瘤、宫颈癌及腹腔肿瘤的姑息性治疗或根治性(或治愈性)治疗的主要手段，对于原发、复发及转移病灶均有确切疗效。据统计，仅宫颈癌全球每年就新增528 000例，死亡26 000例，而绝大部分病人都要接受手术和放疗^[1]。射线可以直接作用于肿瘤细胞DNA，导致DNA分子断裂、交叉、错配，引起细胞调亡或坏死，也可以间接通过对人组织间液进行电离，产生具有细胞毒性的自由基，进一步与生物大分子发生不可逆转的损害，从而抑制肿瘤细胞的生长。然而，射线在杀伤肿瘤细胞的同时，也可造成机体正常细胞的损害，引起多种并发症。由于机体不同组织对于电离辐射的反应程度不同，其放疗所致并发症的发生顺序亦有不同，以受到辐射3个月为节点，可分为急性及慢性放射反应并发症^[2]。急性放射反应多出现于放疗期间，可导致放疗非计划性中断或治疗计划修改，严重影响临床疗效；晚期放射反应潜伏期较长，常造成机体组织器官不可逆损伤，严重影响患者生活质量。因此，如何采取有效措施对腹盆腔放疗诱发的放射性肠炎、放射性膀胱炎、放射致性腺(例如阴道、外阴、卵巢和前列腺)损伤等并发症进行防治，值得深入研究。

1 放射性肠炎

急性放射性肠炎(acute radiation enteritis，ARE)是盆、腹腔及腹膜后肿瘤，尤其是宫颈及前列腺肿瘤放疗的常见并发症。其临床表现主要为腹痛、腹泻、便次增多、黏液脓血甚至鲜血便，严重者出现肠坏死、肠穿孔、阴道直肠瘘，甚至导致死亡。急性放射性肠炎常伴随诱发的肠源性感染。急性放射性肠炎的发病机制多认为与机体免疫功能下降、肠粘膜屏障功能受损及肠道微生态紊乱有关。①免疫功能下降：放射治疗可损伤机体正常组织细胞，造成机体免疫功能下降，易于肠道内细菌增殖或移位；②肠粘膜屏障功能受损：肠道淋巴组织及上皮细胞对电离辐射高度敏感，大剂量放疗可造成肠上皮细胞变性、坏死、脱落，使肠粘膜通透性增加，破坏肠淋巴循环及肠粘膜屏障功能，进而引起细菌感染；③肠道微生态紊乱：放射线对于胃肠道正常菌群有明显破坏作用，是造成消化道微生态失调的重要因素之一。长期大剂量放疗，造成肠道内原籍菌广泛抑制，葡萄球菌、变形杆菌及白色念珠菌等少数菌种占绝对优势并过度繁殖，所产生内毒素(LPS)可激活核转录因子-κB(NF-κB)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，使辅助性T细胞1(Th1)大量分泌，促进肠道内迟发性炎症反应，从而参与肠源性感染的发生与发展^[3]。通过上述对发病机制的探讨，进一步明确了应对急性放射性肠炎及肠源性感染的防治措施。

1.1 改善肠道营养状态

改善肠道营养状态对维持肠道免疫功能具有重要作用。放疗后开展早期肠内营养(enteral nutrition，EN)，可有效改善放疗后机体高分解代谢状态，提高机体免疫功能，保护胃肠道粘膜^[4]。目前常用的肠内营养素包括谷氨酰胺、生长激素、膳食纤维、精氨酸等。膳食纤维可促进胃肠道粘膜分泌大量粘液，粘液可于胃肠道表面形成一层保护膜，防治细菌粘附、定植于粘膜上皮细胞；而膳食纤维发酵所产生的丁酸等短链脂肪酸可刺激粘膜上皮细胞增殖，促进胃肠道微循环，缓解腹盆腔外科手术所致的胃肠道淤血，从而降低肠道粘膜损伤。谷氨酰胺是淋巴细胞及胃肠道粘膜的重要营养物质，机体内谷氨酰胺缺乏可促进小肠上皮细胞凋亡，损害肠粘膜屏障功能，加重细菌感染及移位的发生。

1.2 选择性肠道净化和移植

肠道优势菌群特别是革兰氏阴性需氧肠杆菌的过度繁殖，是诱发肠源性感染的重要原因之一。采用口服不被吸收的抗生素进行选择性肠道净化(selective intestinal decontamination，SID)，可使抗生素在肠道内达到较高的药物浓度，从而选择性清除肠道内酵母菌及革兰氏阴性需氧肠杆菌，同时保留厌氧菌定植抵抗力，恢复肠道菌群平衡，进而达到预防肠源性感染的目的。San-Juan等^[5]研究显示，在肝移植术后采取SID可有效预防肠道细菌移位和增殖，降低肠源性感染和死亡率。放射性直肠炎有80%患者以急性腹泻为主要症状，严重肠功能损伤甚至可导致死亡。由于益生菌，例如双歧杆菌、乳酸杆菌、芽孢杆菌等，可以直接或间接作用于肠上皮，有利于改善肠道菌群、增强肠黏膜免疫作用，该类活菌制剂不但用于治疗儿童及成人腹泻、炎症性肠病、慢性肠炎等疗效确切，同时在放射性肠炎的预防与治疗中也起重要作用^[6-7]。2015年12月Cell杂志上围绕“粪便移植”展开了探讨，指出肠道菌群能主动参与疾病的预防和发生，重建微生物群将是一种很有希望的治疗感染及相关疾病^[8]。因此，当“粪便移植”这一技术更加成熟和被大众广泛接受后，该方法将可能会给需要放疗的病人用于抵抗放疗性肠道炎和感染等严重副作用带来福音。

1.3 改善免疫功能

对部分免疫功能严重抑制的放疗患者，SID的疗效是有限的。故应采取主动或被动免疫，以改善机体免疫功能，与其他防治措施协同作用，提高防治肠源性感染的效果。在放疗前预防接种肠道致病菌疫苗，可通过主动免疫有效预防肠源性感染。免疫增强剂如中药多糖、免疫球蛋白、生长因子等可增强机体非特异性免疫功能，促进骨髓再生，促进中性粒细胞和白细胞的生成，提高机体抗感染能力。近年研究证实，放疗可引起肠道防御素表达异常和微生态失调，可能是诱发盆腹腔放疗并发症的重要机制之一^[9]，内源性防御素作为机体内重要的免疫效应分子，按其结构不同分为α-防御素和β-防御素，其中β-防御素具有广谱抗菌活性，是人体内呼吸道、泌尿生殖道及消化道等黏膜防御系统中重要的活性介质。β-防御素有β-防御素-1和β-防御素-2两种表达形式，其中β-防御素-2有较强的抗菌、抗病毒作用，同时还可刺激未成熟的树突状细胞和记忆性T淋巴细胞参与获得性免疫反应过程。正常生理状态下，机体呼吸道、泌尿生殖道及消化道等粘膜组织不表达β-防御素-2，但创伤、感染、应激等信号可刺激粘膜上皮细胞合成和分泌β-防御素-2。腹盆腔放疗在诱发肠道炎症疾病的同时，炎症反应及炎症产物又可诱导肿瘤坏死因子-α、白介素-1β、IL-6等细胞因子大量分泌，从而导致β-防御素-2高表达。β-防御素-2异常表达可作为炎症信号放大炎症联级反应，反过来刺激单核巨噬细胞分泌TNF-α、IL-1β及IL-6等促炎因子，从而进一步加重放疗所致的肠道炎症反应，造成恶性循环。

1.4 放射致小肠瘘的防护

放射性小肠瘘发生率约占宫颈癌放疗患者的0.2%。瘘多位于距回盲部15~30 cm，多发生于放疗结束后5~36个月，且发生前常伴有腹痛，发生时腹部剧痛、腹膜炎体症明显。如耐受手术者，可行肠段切除吻合术，无法切除者，可给予引流术及静脉营养，亦能有效缓解。但2013年有报道对放射性小肠瘘患者实施肠段切除吻合术后再次发生肠瘘并造成患者死亡^[10]，故建议发生小肠瘘时，应请专业外科医师协助处理。

1.5 照射技术与防护

改进照射技术是预防肠源性感染的最有效方法，应用计算机及高能量直线加速器精确设计照射剂量，配合旋转野、多野、外侧野技术照射技术，可在确保肿瘤区域足量照射的同时，减少肠道组织照射剂量。最近研究显示^[11]，立体定向体部放疗技术(stereotactic body radiation therapy，SBRT)可显著提高腹部淋巴结转移的癌症病人的生存率和降低放射性肠炎的发生率。对于行放疗(IMRT)后的腹、盆腔肿瘤患者，单因素分析小肠的V20、V55是预测≥2级急性放射性肠道损伤有独特意义的影响因素^[12]。抗辐射药物，是指在放疗前或治疗中使用，可减轻因电离辐射所致的细胞、组织损伤的一类物质，包括含硫化合物、硒化合物、生物胺及中药提取物等。氨磷汀(WR-2721)是目前已知有效的抗辐射药物。临床研究证实^[13]，WR-2721可选择性防护正常组织免受电离辐射损伤，且不会刺激肿瘤细胞生长。最近研究证实^[14]，WR-2721不但能缓解辐射引起的过度氧化应激反应，还能减轻因放射引起的肠道菌群失衡生长。但过量WR-2721对放射引起的肠道菌群移位有一定影响，目前WR-2721的给药剂量及给药途径尚无统一标准，仍需深入探讨。

2 放射性膀胱炎

当腹盆腔需要放疗时，膀胱难免会受到放射性损伤。据统计，有超过50%患者在盆腔照射不到一月的时间内，就开始出现放射性膀胱炎^[15]。放射性膀胱炎的临床表现主要为尿频、尿急、尿痛及顽固性血尿，病变严重时还可出现顽固性难以控制的动脉型出血。放射性膀胱炎的发生与放射持续时间及放射剂量密切相关。照射初期，电离辐射作用于膀胱上皮造成大量白细胞趋化、浸润，膀胱粘膜上皮细胞充血、水肿，随着照射剂量的增加，上皮细胞脱落，靠近照射部位的膀胱三角区出现毛细血管扩张、溃疡及水肿。慢性期因膀胱小动脉内膜纤维增生，动脉管腔变窄，毛细血管玻璃样变，造成局部血液循环障碍和放射性坏死，肌肉组织逐渐被增生的胶原组织替代，膀胱壁增厚、挛缩易破裂。此外，放射性膀胱炎还可引起继发性感染，加重病情发展，并会向上蔓延导致肾脏感染甚至肾衰竭。其防治主要选择膀胱灌注、尿道电凝术、高压氧疗法和介入治疗。

2.1 膀胱灌注

膀胱灌注是治疗轻度、中度放射性膀胱炎的有效方法，操作简便，止血效果确切。常用的灌注药物包括硝酸银、甲醛及透明质酸钠等。硝酸银具有较强的黏膜收敛作用，可有效减轻膀胱黏膜弥漫性水肿所致的毛细血管扩张及粘膜下出血，同时具有广谱抗菌作用，通过局部灌注给药可有效减轻膀胱组织感染，抑制局部炎症。张涛等^[16]采用0.2%硝酸银溶液膀胱灌注，能有效减轻出血性放射性膀胱炎患者肉眼血尿症状，且复发率低。甲醛灌注可通过使膀胱粘膜细胞蛋白质沉淀，阻塞膀胱局部毛细血管，从而达到止血目的，其止血效果显著优于硝酸银。另外，甲醛溶液具有较强的杀菌抗炎作用，有利于膀胱粘膜修复再生，但亦存在诱发膀胱阴道瘘、肾积水、顽固性尿路刺激症状、尿道狭窄及膀胱挛缩等风险，应用时需谨慎。透明质酸钠具有良好的成膜性、润滑性及粘弹性，可粘附与膀胱粘膜表面形成一层保护层，在滋养膀胱粘膜的同时可降低其损伤；此外透明质酸钠还可轻微扩张膀胱毛细血管，促进局部血液循环及上皮细胞增殖、分化，从而促进膀胱组织修复再生^[17]。

2.2 尿道电凝术

用膀胱电切镜经尿道对膀胱出血点进行电凝治疗，可有效阻断膀胱内迂回曲张的小血管，防止继发性出血，止血更彻底；同时术中行膀胱内血块清除，更有利于活动性出血点的发现；也可于直视下进行两侧输尿管及膀胱内探查。王小林等^[18]分别采用尿道电凝术与甲醛溶液膀胱灌注治疗放射性膀胱炎，结果显示尿道电凝术组治疗后再出血率及不良反应显著低于甲醛溶液膀胱灌注组，两组具有统计性差异(P＜0.05)。但由于放射损伤造成膀胱组织局部血液循环不良，易引发膀胱组织纤维化及生理功能丧失，修复功能及再生功能低下，电凝部位易发生坏死并形成瘘，因此行尿道电凝的过程中应注意观察电凝部位病变程度，防止瘘的形成。

2.3 氧疗法

临床研究证实，高压氧对壁内神经节等支配逼尿肌的神经具有显著的营养及修复功能，可提高逼尿肌稳定性及膀胱顺应性，从而有效缓解因放射治疗所致的膀胱刺激症状；同时高压氧还可作用于膀胱组织，修复受损的膀胱粘膜上皮，减轻粘膜充血水肿及毛细血管扩张，从而改善膀胱出血及血尿症状。Holley等^[19]认为，放疗可诱导机体氧化应激并造成过氧化产物大量释放，从而破坏膀胱粘膜屏障功能，而高压氧治疗能诱导机体产生大量超氧化物歧化酶(SOD)，从而清除机体内过量活性氧自由基，有效防止膀胱粘膜及上皮细胞损伤。但高压氧疗法对有活动性病毒感染史、阿霉素及顺铂治疗史患者有绝对禁忌症，且其设备要求较高，使临床应用受到限制。近来研究证明^[20]，医用三氧不但具有抗菌和抗病毒作用，还可刺激机体内在的抗氧化系统，已成为某些代谢性疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病等的首选或辅助治疗方法。三氧疗法是将医用三氧溶于生理盐水，然后通过静脉推注、滴注、自体血回输、擦用、沐浴等各种方法进行疾病的辅助治疗。

2.4 介入治疗

对于放射性膀胱炎所致的顽固性出血，上述治疗方法效果均欠佳者，采用超选择性双侧髂内动脉分支栓塞术能根据膀胱血管管径大小，选择适宜的栓塞大小及材料，阻断膀胱动脉至小动脉间的各级侧支循环的血液供应来源，持久性降低盆腔血管系统脉压差，止血效果持久。但对合并有严重感染、重要脏器功能障碍及凝血机制障碍者需慎重之。

3 放射致性腺损伤

由于癌变特别是宫颈癌变很容易破坏阴道生理机能，当放疗达一定剂量后，所致血管扩张可加重阴道损伤，导致局部充血、水肿并最终纤维化，从而造成阴道组织不可逆损伤。同时，放疗所致阴道内细胞及组织粘膜坏死、脱落，可造成大量坏死组织堆积，为阴道内细菌提供滋生环境，从而加重阴道内细菌感染。此外，在宫颈癌腔内治疗阶段或阴道癌放疗期间，放射源直接接触阴道黏膜，加之外阴局部受潮湿及摩擦的影响，可进一步加重致使阴道及外阴的放射性损伤。卵巢对于电离辐射很敏感，2.5~3Gy照射剂量即可造成卵巢功能损伤，放疗可减少原始卵泡数量，促进卵泡细胞耗竭，甚至诱导卵巢萎缩、衰竭。降低机体雌激素分泌是造成放射性卵巢损伤的主要机制，雌激素水平降低，可反馈性抑制垂体分泌卵泡刺激素(FSH)和黄体生成素(LH)，导致机体内分泌失调，从而造成卵巢损伤^[21]。前列腺属于对放疗射线中度敏感的器官，对放疗的耐受性较高，常常需要较大的辐照剂量。大剂量的前列腺癌放疗，不但会增加放射性肠炎、放射性膀胱炎的发生率，还会导致前列腺萎缩、纤维化和血管损伤。针对上述放射致性腺损伤，其防治措施如下。

3.1 放射致阴道损伤

放疗后阴道/外阴冲洗，可有效清除脱落、坏死的组织细胞，保持局部清洁，减轻炎症反应，促进阴道上皮细胞及粘膜修复再生，有效防止阴道粘连及宫颈管堵塞。碘伏是常用的阴道/外阴冲洗液，对真菌、细菌、芽孢及病毒均有杀灭作用，且不会产生耐药性，并可有效抑制创面脓性粘液分泌，有效防止继发感染。此外，碘伏刺激性小，致敏性低，在杀灭病原菌的同时，亦不会破坏阴道自净功能及酸碱度，并有效促进局部血液循环，改善阴道及外阴营养状态，促进上皮细胞增殖，从而有效防治放射性阴道/外阴损伤。杨文婧^[22]采用0.2%碘伏溶液连续进行阴道及外阴冲洗7周，可有效降低宫颈癌放疗患者阴道炎、宫腔积液及阴道粘连等并发症发生率，与1:1000新洁尔灭溶液冲洗比较差异显著(P＜0.05)。近年来，采用中药复方洗液治疗放射性阴道/外阴损伤日益受到人们的关注，其安全性高，不良反应少，并可促进阴道内环境改善，临床疗效确切^[23]。张素英^[24]采用双氧水联合双料喉风散治疗放射性阴道损伤，与对照相比，能显著提高患者的放疗效果和生活质量。

新型辅料如藻酸盐辅料等，在阴道内填塞的过程中，可与阴道创面直接接触，转化为凝胶物质并覆盖于创面表面，有利于创面止血；同时，敷料可吸收创面渗出液及坏死物，对保持创面清洁、抑制细菌生长及缩短创面愈合时间均有积极作用。沈苗等^[25]在常规阴道冲洗的基础上采用藻酸盐敷料进行阴道填塞治疗，能有效减轻放射性阴道粘膜损伤患者的疼痛度，缩短创面愈合时间及放疗中断时间，不良反应小，与对照组比较有显著差异性(P＜0.05)。

3.2 放射致卵巢损伤

对于育龄期腹盆腔恶性肿瘤并有保留生育功能需求的患者可于放疗前进行卵巢移位术，该手术可在行肿瘤切除时同时实施，也可于腹腔镜下实施，可使卵巢尽可能避开放射线照射，从而减轻放疗对卵巢的损伤。卵巢移位位置主要取决于照射部位及范围，盆腔淋巴结照射者可将卵巢移位至中间或侧边，宫颈癌放疗者可将卵巢移位至盆腔侧壁较高位置。Morice等^[26]报道，104例行卵巢移位术的宫颈癌患者中，卵巢移位术后未接受放疗的患者100%保留卵巢功能，术后接受阴道内放疗的患者中90%保留卵巢有功能，术后接受阴道内放疗联合体外放疗的患者中60%保留卵巢有功能。但值得注意的是，卵巢移位术存在一定手术风险，并可引发血管损伤、卵巢囊肿及输卵管梗死等术后并发症。此外，卵巢移位术虽可减少卵巢早衰的发生，但患者仍存在过早绝经的危险，因此对有生育需求的患者可给予辅助生育技术。促性腺激素释放激素(GnRHa)属于人工合成的多肽类物质，可抑制垂体促性腺激素分泌，抑制卵泡发育，从而保护卵巢储备功能，是目前临床用于防治因化学治疗所致卵巢损伤的主要药物之一^[27]。

随着辅助生殖技术近年来的不断发展与完善，包括卵巢组织、胚胎及卵泡的冷冻和体外移植在内的技术手段，为育龄盆腹腔肿瘤放疗患者提供了更多的保留生育能力的选择。卵巢组织可进行原位或异位移植，多数原位移植患者可恢复至正常排卵周期，且妊娠时无需进行激素替代治疗；而异位移植患者可通过激素刺激获取成熟卵细胞，或在体外促成熟后应用辅助生殖技术(Assisted Reproductive Technology，ART)争取妊娠。目前，卵巢最佳移植部位、卵巢移植后功能恢复时间及生存时间尚未明确，仍需进一步探讨；而卵巢肿瘤患者移植卵巢组织的安全性也有待深入考证。

3.3 放射致前列腺损伤

前列腺癌的发生率在我国日趋增多，而且患者就诊时，大多属于晚期或局部晚期，已失去手术切除的机会，因此放疗成为是前列腺癌的重要治疗手段。对于年龄在70以上或肿瘤侵犯前列腺尖部，手术难以切除干净的患者也可优先考虑放疗。然而，采用单纯普通放疗，需要提高射线剂量，会加重对性腺、直肠和膀胱的副反应。三维适形放疗和调强放疗可以在不增加或减少周围正常组织照射积累的前提下增加局部剂量，有助于提高局部控制率和减轻放疗反应^[28]。另外，放射与激素治疗联合，是晚期前列腺癌的姑息性治疗手段，也有助于减少单纯放疗带来的副作用^[29]

4 小结

放疗虽可有效治疗盆腹腔恶性肿瘤，但亦可引发多种并发症，严重影响临床疗效及预后。临床上可通过制订个体化的放疗方案，改进放疗技术，如采用图像引导的自适应放疗等新型放疗技术，以便更好地保护周围组织，提高照射精准度及剂量计算准确度, 是预防放疗并发症的根本方法。同时采取各种辅助手段进行预防或治疗，对改善放疗患者的生活质量及预后均具有积极作用。