头颈部解剖结构交错, 器官密集, 放射治疗是目前治疗头颈部恶性肿瘤的主要方法之一, 而放射性黏膜炎是头颈部肿瘤放疗中常见的不良反应, 其反应的严重程度增加了患者痛苦, 限制了放疗的剂量, 降低了治疗的疗效。国内外文献报道用于治疗急性放射性粘膜炎的药物较多, 如激素类、维生素B12、中药类等, 其疗效不一^[1-2]。本研究回顾性分析了30例头颈部肿瘤放疗患者, 重组人粒细胞刺激因子(欣粒生)治疗急性放射性黏膜炎的疗效, 现将结果报告如下。

1 资料与方法 1.1 一般资料

本研究收集2013年6月-2015年10月我科进行放疗后欣粒生治疗放射性黏膜炎的30例头颈部肿瘤患者, 并随机抽取同期未予欣粒生治疗的30例头颈部肿瘤患者作为对照组。入组标准:①所有患者经病理诊断明确; ②心、肝、肺、肾功能正常, 无放化疗禁忌; ③KPS评分大于70分; ④首程放疗者, 放化疗前无口腔、咽喉黏膜溃疡、充血、糜烂。两组患者同病种治疗方案相同, 放疗采用6 MV-X射线照射, 适形调强放疗, 采用常规分割(2 Gy/次/d, 5 d/周), 66~70 Gy。同期化疗患者采用顺铂单药, 40 mg/m²/周。两组患者年龄、性别、病种等均无统计学差异。见表 1。

1.2 用药方法

两组患者在放疗前行常规健康教育, 鼓励多饮水, 1000~1500 ml/d。常规口腔护理, 坚持餐前餐后及睡前漱口。对照组:出现1级放射性黏膜炎时予生理盐水80 ml+地塞米松5 mg+庆大霉素8万u+利多卡因400 mg (三餐后+睡前)每次20 ml, 含漱大于3 min, 用药后30 min不饮水。观察组:于放疗第1天至放疗结束, 予生理盐水80 ml+欣粒生300 μg, 出现1级放射性黏膜炎时加用对照组药物, 与对照组间隔30 min。每次20 ml, 漱口液2~8℃避光保存。所有液体当日现配^[3]。嘱患者高维生素、高蛋白、易消化饮食, 忌辛辣刺激饮食, 出现3级, 4级放射性黏膜炎时予静脉营养或鼻饲支持治疗。

1.3 观察指标 1.3.1 评价标准

根据RTOG急性放射性口腔黏膜炎分级标准分级:0级无变化; 1级为充血有轻度疼痛, 不需要止痛剂; 2级为片状黏膜炎, 伴有炎性血清血液渗出, 中度疼痛, 需要止痛药; 3级为融合性纤维性黏膜炎, 剧痛, 需要麻醉药; 4级为溃疡出血或坏死。

1.3.2 疼痛评分

根据数字分级评分(NRS)进行, 0分无痛, 1~3分轻度疼痛(疼痛不影响睡眠), 4~6分中度疼痛; 7~9分重度疼痛(不能入睡或者睡眠中痛醒), 10分剧痛。

两组患者均在放疗前, 第7天, 第14天, 第21天, 第28天, 第35天, 放疗结束当天采用上述方法评估急性放射性黏膜炎分级及疼痛程度。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。进行秩和检验及t检验, P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

60例患者均完成放疗, 两组患者总共出现5例4级放射性黏膜炎, 予静脉营养或鼻饲支持治疗后完成放疗。

2.1 两组患者放射性黏膜炎分级的比较结果

同一时间点, 观察组出现放射性黏膜级别低于对照组。观察组3, 4级放射性黏膜炎发生率明显低于对照组, 秩和检验显示, 在放疗结束时, 观察组放射性黏膜炎分级明显低于对照组, 具有统计学差异(P < 0.05)。具体见表 2。

2.2 两组患者疼痛NRS法评分比较结果

两组患者口腔、咽部疼痛NRS评分随放疗剂量而增加。放疗第35天, 放疗结束时口腔、咽部疼痛观察组明显低于对照组, 具有统计学差异(P < 0.05)。见表 3。

3 讨论

头颈部肿瘤患者放疗过程中, 几乎所有患者均出现不同程度的放射性黏膜炎, 其是头颈部放射治疗中最常见的不良反应, 其发生率约为46.0%~78.1%^[4]。放射性黏膜炎的出现给患者带来极大的痛苦, 红肿热痛严重影响影响患者的进食、睡眠, 导致生活质量下降, 甚至中断放射治疗进行。文献报道延长放疗疗程, 由于肿瘤干细胞加速再增殖可导致肿瘤控制率下降^[5]。于是预防、控制急性放射性黏膜炎尤为重要。黏膜组织为早反应组织, 照射以后损伤反应出现快。放射性黏膜炎发生机制仍不十分清楚, 其影响因素诸多, 如照射的方式和剂量、自身抵抗力、口腔疾病及卫生状况、唾液分泌减少所致口腔自洁能力下降、细胞、组织和血管受到损伤、肿瘤患者本身免疫力下降、化疗药物对增生活跃黏膜细胞的损伤和造血系统及免疫功能抑制、抗生素所致口腔菌群失调等^[6-7]。重组人粒细胞集落刺激因子常规应用于肿瘤放化疗后导致的白细胞减少, 其能够治疗口腔黏膜炎最早由Gabrilove等^[8]发现。其机制:①能特异性地作用于表皮细胞, 促进其增殖、分化, 使其细胞的成熟和释放, 促进细胞的损伤和修复, 有助于损伤的愈合^[9]; ②可以直接或间接刺激上皮基底细胞分化和增殖, 分泌和释放血管内皮生长因子, 促进新生血管生成及创伤愈合^[10]; ③促进中性粒细胞释放花生四烯酸、髓过氧化物酶及白细胞碱性磷酸酶, 介导中性粒细胞超氧离子的产生及抗体依赖的细胞杀伤活性作用, 提高机体免疫力^[11]。由此可见重组人粒细胞刺激因子的作用机制刚好与放射性黏膜炎影响因素相左。冯静等应用重组人粒细胞集落刺激因子治疗口腔黏膜损伤, 取得不错的疗效^[12-14]。

本研究观察发现欣粒生(重组人粒细胞刺激因子)能推迟放射性口腔炎的发生时间, 但未能防止其发生。放射性口腔粘膜炎一般在放射治疗后1~2周(10~20 Gy)出现。观察组1级放射性黏膜炎发生率为16.7%, 对照组1级放射性黏膜炎发生率40.4%, 观察组较对照组明显低。随着放射剂量的增加, 两组黏膜放射性损伤不断升级, 至放疗结束时损伤达到最大, 各个时间点, 观察组出现放射性黏膜级别低于对照组。放疗结束时, 观察组3级放射性肠炎16.7%, 4级为3.33%, 对照组3级放射性肠炎40.0%, 4级为13.3%, 由此可见观察组3, 4级放射性肠炎发生率明显低于对照组。放射性黏膜炎轻者会出现局部红肿热痛, 重者会出现口腔黏膜溃疡、咽喉肿痛及张口疼痛等临床症状, 由于患者口腔黏膜上皮脱落, 唾液分泌受限, 导致细菌在口腔聚集增多, 增加感染机会^[15]。欣粒生联合地塞米松、利多卡因、庆大霉素对头颈部肿瘤患者因放疗或放化综合治疗引起的急性放射性粘膜炎的也具有良好的镇痛及治疗效果。庆大霉素属于氨基糖苷类抗生素, 对革兰阴性菌有高度抗菌活性, 抗菌作用机制是阻碍细菌蛋白质合成, 从而阻止口腔内细菌生长、繁殖。地塞米松为肾上腺皮质激素类药物, 能够降低毛细血管壁和细胞膜的通透性, 能减轻和防止组织的炎症渗出, 从而减轻炎症的表现。利多卡因为酰胺类局麻药, 能使粘膜下的感觉神经末梢麻痹而起到止痛作用, 其止痛作用较短。观察显示, 随着放射剂量的增加, 黏膜损伤加重, 口腔、咽部疼痛不断加重。放疗第35天, 放疗结束当天, 观察组口腔、咽部疼痛NRS评分明显轻于对照组, 具有统计学差异(P < 0.05)。考虑在利多卡因短暂止疼后, 欣粒生治疗放射性黏膜损伤, 促进其愈合相关, 从而起到长久的镇痛作用。

综上所述, 重组人粒细胞刺激因子能推迟头颈部肿瘤患者放射性口腔炎的发生时间, 降低3, 4级放射性粘膜炎的发生率, 并能促进放射性黏膜炎的愈合, 缓解患者口咽疼痛, 提高生活治疗, 从而进一步保障放射治疗的顺利进行, 提高肿瘤局部控制率。但本观察样本量小, 仍需大样本随机对照研究进一步证实其有效性及安全性。