氡及其子体是诱发肺癌的第二位致肺癌的病因。据世界各国的统计资料, 人类肺癌的10%左右归因于氡及其子体的吸入照射。氡是世界卫生组织(WHO)公布的19种环境致癌物之一^[1]。国际癌症机构(IARC)也将氡及其子体列为一类致癌因素^[2]。在我国, 估计约有15%的肺癌是由氡暴露引起的, 每年因氡暴露所致肺癌死亡可达10万人左右。

依据多家国际学术权威机构发布的资料, 1996年以来在国内发布的有关放射性肿瘤判断的3份标准^[3-5]均将氡致肺癌列为可以估算其辐射病因概率的放射性肿瘤之一。2013年启动的对现行的GBZ 97- 2009的修订方案仍然如此。

超额相对危险(ERR)是氡致肺癌病因判断中的一个重要参数。为此, 笔者曾于2012年发表一文^[6]系统地介绍了1984-2003年间国际上与氡致肺癌ERR相关的一些资料, 尤其是美国国立卫生研究院(NIH) 2003年的一份报告(NIH 03-5387)^[7]。根据修订GBZ 97-2009工作组的总体要求, 本文就应用NIH 03 -5387中氡致肺癌部分的背景资料作一介绍。

1 NIH 03-5387模型简介

在NIH 03-5387报告中, ERR是氡暴露量(wlm)、诊断时年龄(a)、最后一次暴露后经历时间(t)的函数^[7]:

(1)

式中, α、β、γ、δ是未知参数, 可以通过实际观测数据估计得到; f(a)和g(t)分别为:

(2)

(3)

由式(1)可以看出, ERR依赖于a(岁)和t(年数), 不同的a或者t, 相应的ERR是不相同的。对于单位暴露量, 也就是1个工作水平月, ERR可被表示为:

(4)

在以往的其他模型中, ERR_1wlm被设定为常数, 或者是几个相互独立的因子之积, 只有一个单一的点估计值。而在NIH 03-5387模型中, 为了说明不同来源的不确定性, 假定ERR_1wlm服从对数正态分布。在NIN 03-5387表Ⅳ.D.10中, 给出了a≤45、a=63、a≥75, t≤5、t=15、t≥25时, 从0.0025~0.9975分位点的ERR_1wlm。具体计算时, 任意暴露量wlm的ERR等于wlm^0.82与ERR_1wlm之积, 即ERR=wlm^0.82 × ERR_1wlm, 这里的0.82实际上就是式(1)中参数β的取值。

2 不同情况下ERR_1wlm的计算

NIN 03-5387^[7]表Ⅳ.D.10中仅给出了有限的a和t所对应的ERR_1wlm, 为了满足实际应用的需要, 还需给出逐年的依赖于a和t的ERR_1wlm值。在笔者2012年文^[6]中, 采用了对数线性内插法, 计算了a在45~75岁之间, t在5~25年之间, 逐年的吸烟者与未吸烟者的0.50和0.99分位点的ERR_1wlm。除此之外, 还给出了不同情况下未吸烟者与吸烟者、0.95与0.50分位点ERR_1wlm的比值。

NIN 03-5387表Ⅳ.D.10给出了多个分位点的ERR_1wlm, 但是仍有一些在病因判断上重要分位点对应的ERR_1wlm未给出, 例如0.90与0.99分位点。在本文的计算中, 根据已有的分位点的数据, 采用三次样条插值法(cubic spline interpolation)得到了0.90与0.99分位点的ERR_1wlm^[8], 见表 1, 其他重要的分位点数据可按照相同的方法计算。

综合使用三次样条插值法和对数线性内插法, 便可得到任意分位点上所有a和t对应的ERR_1wlm值, 其中t=5或t=25时, 吸烟者与未吸烟者各诊断年龄的0.50、0.90、0.95、0.99分位点的ERR_1wlm见图 1。

由于ERR_1wlm被假定为服从对数正态分布, 该分布的位置与形状会随着其参数(均数、标准差)取值的变化而变化, 呈现出正偏态分布或大体上的对称分布^[9]。按照修订GBZ 97-2009工作组的方案, 取0.50分位点的ERR_1wlm而计算得的病因概率(PC)作为判定是否为放射性肿瘤的依据。限于篇幅, 仅在表 2中仅给出吸烟者0.50分位点的部分ERR_1wlm值。

3 需要注意的几个问题 3.1 潜伏期校正

在NIH 03-5387模型中, 对潜伏期的校正采用S形函数, 其表达式为^[10-11]:

(5)

式中, t为自变量, 也就是暴露后经历时间; 对于实体癌而言, μ的取值为7.5, 它等于函数拐点处自变量t的取值, 此时函数值为0.5;在t=4年和11年时, 函数取值分别为0.01和0.99, 由此可算得S的取值为0.76168。可绘得该函数图形为:

t=0~15年间各段时间的校正系数F(t)列于表 3。此处, t=0是指暴露当年。

在考虑潜伏期校正的基础上, 特定wlm、a和t所对应的ERR可由下式算得:

(6)

式中, ERR_1wlm和F(t)可分别由表 2和表 3查得。

3.2 吸烟校正

在放射性肺癌的病因判断中, 要考虑辐射致癌与吸烟的相互作用, 根据吸烟情况对ERR进行校正和调整。对于一般的肺癌(除氡致肺癌以外), 吸烟情况被分为三种类别:①从未吸烟者; ②曾经吸烟者; ③目前吸烟者。其中目前吸烟者又进一步被划分为四个等级:(1) < 10支/d; (2)10~20支/d; (3)21~40支/d; (4)> 40支/d。不同的吸烟类别分别采用不同的校正系数对ERR进行调整^[4]。在对GBZ 97-2002的修订中, 对于氡致肺癌, 吸烟情况分为吸烟者与未吸烟者两类, 其中未吸烟者的ERR是吸烟者的3.8倍^{[6, 10]}。因此, 将表 2中的数据乘以校正系数3.8, 就能够得到未吸烟者的ERR_1wlm, 进而可以算得未吸烟者的ERR, 其表达式如下:

(7)

式中,R_{未吸烟/吸烟}代表吸烟校正系数3.8。

3.3 多次照射和多年照射时ERR的计算

当某一职业暴露者经历过多次照射并且所有照射发生在同一年时, 可累计多次照射的暴露量计算得最终的ERR。当某一职业暴露者多次照射发生在不同年份, 需要逐年计算每年的ERR, 然后将所有年份的ERR进行累加, 作为最终的ERR。

4 应用举例

根据上文中的讨论, 可以将NIN 03-5387模型^[7]用于氡职业暴露者病因概率的计算, 以下将GBZ 97-2009^[5]附录E例3作为举例计算。

例:男性, 40~44岁间从事铀矿井下作业5年, 历年暴露量(包括井下γ照射折算的暴露量)见表 4, 50岁时被诊断患肺癌, 该例吸烟情况为10~20支/d。

(1) 根据GBZ 97-2009附录B的计算方法, 算得的ERR和PC分别为:

(2) 根据本文中的计算方法, 应用NIN 03-5387模型, 逐年计算ERR然后累加:第一步, 根据表 2, 可查得诊断年龄(a=50)、暴露后经历时间(t=6~10)的有吸烟史的ERR_1wlm; 第二步, 根据式(6), 结合表 3中的潜伏期校正系数, 可计算得到各年的ERR; 第三步, 将各年ERR合计, 得到总的ERR, 计算病因概率PC。

上述过程计算结果列于表 5。由此表, 合计的ERR为2.36, 相应的PC为70.2%。

将以上信息录入美国国立癌症研究所(NCI)的交互式放射流行病学程序(IREP)^[12]所在的网页, 对本文计算结果进行验证, 该程序计算的PC值为71.4%, 两者吻合佳。

因此, 本文上述内容已写入GBZ 97-2002修订版本的核心内容。

5 讨论

NIH 03-5387模型拥有一系列优点, 包括方法体系完整, 数据可利用性强, 发表年份近等, 它的最大特点在于, 通过假定ERR服从特定的概率分布来说明不同来源的不确定性。在IREP中, 除了对数正态分布以外, 使用者还可以选择正态分布、三角分布、对数三角分布、均匀分布、对数均匀分布作为不确定性的分布类型^[12], 而在本文中, 仅选择对数正态分布进行研究和探讨。此外, 对于暴露量, 也可以假定其服从上述概率分布或者是常数, 本文中的计算将暴露量设定为常数。对于不同分布类型的研究和比较, 将是我们下一步要做的工作。

需要指出的是, NIH 03-5387模型本身也存在一些不足和局限性, 例如, 氡致肺癌的ERR是仅仅根据男性的数据估计得到的, 它被直接应用于女性, 实际上女性的ERR可能高于男性; 肿瘤的基线风险会随着时间改变, 如果不考虑这种改变, ERR可能会被低估或高估; 潜伏期校正函数的确定带有一定的主观性^[12]。尽管如此, 这些不足并不妨碍NIH 03-5387模型在实际应用中的合理性。目前来讲, 它仍然是最科学和最先进的方法之一。