恶性肿瘤居我国城市居民病死率之首, 放射治疗因其较高的局部控制率而在肿瘤的治疗中占有非常重要的地位, 是临床效果确切的治疗手段。然而放射线作用于肿瘤组织的同时不可避免地会对照射野内正常的食管组织造成损伤, 导致放射性食管炎并发症的发生而影响放疗的正常进行。因此, 对其影响因素的积极预防和对放射性食管炎的及时治疗, 是减轻病人痛苦, 保证放疗正常进行的重要措施。检索文献发现, 目前对于放射性食管炎的影响因素尚无统一共识, 除去个体对射线的敏感程度以及对疼痛的忍受程度有较大差异外, 不同的专家认为急性放射性食管炎发生的影响因素不尽相同, 可以归纳出的主要影响因素。
1 时间-剂量因子、体积、长度对时间-剂量因子的研究始终是放射治疗中最重要的研究[1]。章真等[2]观察到急性食管炎在放射治疗第4至第6周时, 并未随着照射剂量的增加而明显增加, 研究应用最大似然率及随机效应模型, 探讨非小细胞肺癌放化疗中急性放射性食管炎与照射剂量和疗程的关系后指出, 欲将发生急性食管炎的危险性降低至10%以下, 需限制4周的累计剂量在36Gy以下或9Gy/周。周剂量或累计周剂量要比整个疗程的总剂量能更好地预测急性食管炎的发生。Singh[4]回顾207例NSCLC患者资料, 单因素和多因素分析结果均表明:≥3级食管毒性的发生与同步放化疗和食管接受的最大剂量 > 58Gy具有显著相关性。
被照射食管长度也可作为预测急性食管炎的指标, RTOG85-01研究的放射治疗将全食管包括在内结果毒副作用严重。在随后的RTOG94-05研究中, 仅推荐应用GTV轴向外扩2cm, 纵向外扩5cm作为亚临床病灶范围[5]。王军等[5]研究亦认为食管癌CTV在GTV范围纵轴向上外扩2cm, 纵轴向下外扩3.5cm较为合适。Langer[6]报道被照射食管长度 > 16 cm与 < 16cm相比, 急性食管炎的发生明显增加。相反Wemer -Wasik等[7]报道105例肺癌患者接受同步放化疗(受照射的食管长度经放疗前食管造影测得)多因素分析结果表明, 与食管炎指数(esophogilies index, EI)和严重食管炎发生有关的指标为同步化疗+常规放疗和同步化疗+超分割放疗, 而受照射的食管长度与食管炎指数和食管炎级别并无明显相关性。
Hirota[8]26例NSCLC患者的观察LETT45和整个食管接受的平均剂量(Dmean)为预测急性放射性食管炎最有价值的指标。Bradley等[3]对166例NSCLC患者进行单纯放疗或放疗加化疗的研究发现, A55(接受55Gy以上的食管表面积百分数)和V60(接受60Gy以上食管体积百分数)预测急性放射性食管炎最有价值, P≤0.001。照射体积(Ⅳ)越大说明卷入的正常组织体积就越多, 照射体积是反映正常组织损伤的一个指标。
2 放化疗同期对于因医学原因不能手术或拒绝手术以及颈段食管癌的患者, 根治性放化疗应为有效治疗手段。RTOG85-01实验证实[9], 食管癌的根治性放化疗疗效明显优于单纯放疗。一项包括13个随机分组研究的Meta分析显示, 与常规放疗相比, 同步根治性放化疗可使食管癌的1~2a绝对死亡率下降7%, 局部残留/复发率下降12%, 但3~4级毒副作用上升17%[1]。由于化疗药物可改变肿瘤细胞增殖周期, 使之趋于同步化, 增加放射敏感性, 提高局部控制率并减少可能发生的微小远处转移, 因此同步放化疗正在成为肿瘤治疗的重要手段。但放化疗同期的治疗与单纯放疗组比较会增加急性放射性食管炎的发生率, 加重损伤的程度, 导致更长的食管炎持续时间。急性食管炎症状的中位持续时间平均是19d, 而单纯放疗组平均为14d, 放化综合治疗组平均为29d[10]。国外RTOG94-10中报道放化疗综合治疗肺癌Ⅲ级非血液毒性发生率为48%, 其中最主要的是食管炎[11]。
3 超分割、加速超分割及质子治疗超分割治疗的目的是抑制快增殖肿瘤细胞的再群体化[12], 在早期反应相同或轻度增加的情况下, 进一步减轻晚期反应而肿瘤的控制率与常规相同或更好。但加速超分割的治疗会增加急性反应, 甚至可能是不可忍受的[13]。Byhardt等[14]对NSCLC患者分别采取诱导化疗+放疗同步, 序贯化疗+放疗, 同步化疗+超分割放疗的3种方式治疗, 急性食管炎的发生率分别为1.3%(12/152)、6%(16/109)和34%(68/200), 且后两种治疗方式与急性食管炎的发生率密切相关。万钧等[15]采用后程加速超分割方式进行的研究认为, 后程加速超分割方式可显著提高Ⅱ~Ⅲ期食管癌放疗效果, 但放射性食管炎和放射性气管炎明显增多。Zhao等[16]报道了食管癌后程加速超分割放射治疗(LCAF)的远期疗效, 与RTOG85-01和94 -05标准放化疗综合治疗方案比较, 虽然对局限性食管鳞癌的局部控制率和远期生存率相似, 但LCAF方案的急性放射反应和后期放射性毒性更严重一些。质子放射治疗的主要报道来自日本, Sugahara等[17]使用质子治疗46例食管癌表明, 近期并发症主要是放射性食管炎。
因此大多数学者认为受照射食管长度、放化疗同期、超分割、所给最大剂量是影响急性放射性食管炎的主要相关因素, 而所给最大剂量还是影响晚期放射性食管损伤的重要因素。
基于以上因素, 近年来三维适形放疗(3DCRT)、调强放疗(TMRT)及PET-CT越来越多的应用于临床, 以尽量减少受照的食管体积和长度, 从而对正常的组织器官等方面提供了更好的保护条件。由于3DCRT的剂量分布与肿瘤靶区形状一致, 通过共面、非共面多野照射, 使肿瘤靶区受到最大剂量的照射, 而周围正常组织器官少受或不受照射。牛道立等[18]采用3DCRT技术治疗食管癌67例(5~6Gy/次, 隔日照射1次, 共7 ~8次, 总剂量40~42Gy, 13~15d)结果显示, 与常规放疗相比, 该技术能明显改善食管癌的局部控制率和生存率, 近期放疗反应及远期放射损伤均可耐受。国外开展的放射保护剂的研究以阿米福汀居多。Aotonadou等[19]对146例肺癌患者进行随机研究的结果表明, 应用阿米福汀组≥2级放射性食管炎和放射性肺炎都明显少于没有应用阿米福汀组, P < 0.001。然而RT0G98—01的实验结果发现, 应用阿米福汀与对照组比较, 两组≥3级放射性食管炎的发生率分别为30%和34%(P =0.900), 显然该结果并不支持阿米福汀能够减少化疗+超分割放疗时所致的放射性食管炎的发生[20]。牛道立[21]尝试应用思密达进行前瞻性预防性研究, 选择胸部肿瘤采取X刀治疗者95例, 结果预防组与对照组比较, 放射性食管炎的发生率经u检验P < 0.01。亦有应用细胞生长因子类[22]、细胞保护剂氨磷汀[23]等疗效尚不理想。
综上所述, 虽然放疗技术的进步作为预防措施可有效保护正常的组织器官, 但预防领域仍然缺乏有效的应用药物。因此, 密切关注放射性炎症防治的研究进展, 开拓综合防治的领域, 深入基础实验研究, 对于探寻有效的防治方法和药物, 造福于病人是十分有益的。
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