宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二个最常见的恶性肿瘤。据估计20世纪80年代在全世界每年新发宫颈癌为46.5万(占妇女新发癌症病的15%), 死亡为20万以上^[1]。居我国女性生殖器官恶性肿瘤中首位。其治疗原则, 以放射治疗和手术治疗或二者综合治疗为主, 化疗为辅。其放射治疗包括腔内放疗和体外照射两部分, 二者的有机配合已成为国内外公认的子宫颈癌放疗原则^[2]。但从实际情况来看, 腔内放疗阴道狭窄、纤维化等放射性损伤特别严重, 放射性直肠炎、膀胱炎分别为20%、9.3%^[3]。宫颈癌放射治疗失败的患者中, 70%是盆腔内复发, 30%是远处转移; 盆腔内复发患者中, 60%为宫旁复发, 40%为局部复发^[4]。因此, 准确了解宫颈癌不同适形放射治疗方法肿瘤组织和危及器官的实际受照剂量、剂量分布, 对预测放疗副作用、优化放疗计划、提高疗效具有重要价值。现对宫颈癌不同适形放射治疗方法肿瘤组织和危及器官的实际受照剂量、剂量分布等相关知识的研究进行综述。

1 三维适形放射治疗(3DCRT)

1959年的Takahashi博士等提出了适形放射治疗的概念, 并用于临床研究, 首次提出了实施的方法^[5]。他们用自行设计的一个机械控制系统, 控制多叶准直器的开口形状与射野的靶区投影形状一致, 绕患者进行旋转治疗。这种通过多叶准直器或适形铅挡快构成的射野形状与BEV野中的靶区完全包罗, 仅从射野形状上去对肿瘤形状的适形叫几何适形, 也称为经典(或狭义)适形。如本课题的三维适形放疗方法, 虽然对每个射野都能达到几何学上的适形, 但剂量合成的结果并不能完全实现等剂量面对靶区适形的包罗, 这是因为束流的交叉使剂量叠加、组织密度的差异等原因造成的^[6]。

放疗患者从就诊、治疗到治疗结束, 一般可分为:体模阶段、治疗计划设计、治疗计划的验证和确认, 治疗计划的执行四个阶段。体模阶段包括治疗体位的确定, 体位固定的措施和肿瘤的定位。其主要任务是, 确定肿瘤的位置和范围, 以及与周围组织、重要器官间的相互关系, 从而为治疗计划设计提供必要的与患者有关的解剖材料; 医生为患者制定的治疗方针, 如靶区、靶区剂量、剂量给予方式等。治疗计划设计根据体模阶段得到的关于患者的肿瘤分布情况, 结合具体肿瘤的临床表现, 如肿瘤的类型和期别及其所在部位, 提取轮廓和三维重建, 确定设野参数, 对计划结果进行评价和修改。治疗计划的验证和确认目前有电子射野影像系统(EPID), 主要用于射野形状和位置的验证。对于束流的监测包括确认和监测到达患者皮肤前的二维或一维强度分布, 看是否与计划系统输出要求的强度分布在允许的精度范围内符合, 这种监测还包括多叶准直器的位置和其运动的可靠性; 在模体内进行治疗前的模拟测量和验证, 确认后才能转到实际的治疗; 用活体剂量测量技术, 将测量元件放在射野入射或出射端患者皮肤表面上, 或放入患者体内的管腔内, 进行照射中的剂量测量, 该方法在实际操作中存在很多困难; 另外可使用类似EPID提供一组动态的或累积的信号, 进行动态监测; 设计出一种剂量模拟器, 它将收集到的照射信号输入计算机, 进行患者体内剂量分布的重建后, 与要求的强度分布进行比较, 但目前只能作照射后的重建验证。治疗计划的执行包括治疗机物理、几何参数的设置, 治疗摆位和治疗体位的固定。

2 调强适形放射治疗(IMRT)

Bjarngard, Kijewski等在上世纪70年代提出了调强适形放射治疗^[7-10](intensity modulated radiation therapy, IMRT)^[11]。由于当时的计算机技术和剂量计算模型条件的限制, 调强适形放射治疗还不能在临床上实现。多叶准直器(malti-leaf collimator, MLC)及其计算机控制系统的建立和发展, 为调强适形放射治疗铺平了道路。多叶准直器最初设计的目的是为了代替传统的铅挡块, 更加方便于治疗摆位。独立准直器形成动态楔形野, 启发了用多叶准直器进行动态调强。照射中, 利用每一对叶片的相对运动, 可得到两维强度不均匀分布的照射野, 即将加速器的平坦度、对称性都满足要求的剂量率均匀输出的射野, 变成剂量率均匀输出不均匀的射野^[12]。在照射方向上, 照射野的形状与病变(靶区)的形状一致; 为了使靶区内及表面的剂量处处相等, 要求每一个射野内各点的输出剂量率能按要求的方式进行调整, 在靶区达到剂量适形的目的, 这就是调强适形放射治疗^[13]。笔形束剂量计算模型的建立和发展, 以及逆向计划设计(Inverse Planning)概念^[14]的提出, 为调强适形放射治疗提供了先决条件。与人工优化的过程相反, 逆向计划设计的自动优化不是观察初步设计结果再来反复修改设计, 而是按实际需要的剂量分布来逆向地导出治疗机的机械参数和束流参数。

3 CT扫描定位

宫颈癌患者的临床检查和治疗方针确定后, 直肠排空、膀胱处于充分充盈状态, 患者平静自由呼吸, 俯卧于真空袋上(有条件的单位可用腹盆腔固定器), 前臂弯曲, 双手平放, 枕于颌下, 双腿自然分开约与肩同宽, 固定长度从胸部锁骨下缘水平到大腿中段。抽真空时, 双腿分开处, 技术员用拳头塞入真空袋下将真空袋向上顶, 借以固定双腿。阴道内插入标记物, 美国GE公司16排螺旋CT增强扫描定位, 按治疗计划的要求对相应部位进行CT扫描, CT医师在扫描时, 不但要注意CT不同扫描及重建参数对三维重建图像的影响, 而且要在工作效率和图像质量上权衡, 选择最佳条件。扫描范围应比常规CT检查范围大, 特别在立体定向放疗时, 靶区上下两端的范围更需大一些, 一般从L3椎体到耻骨联合下缘5cm, 肿瘤区层厚最好为2mm~5mm(具体根据肿瘤大小和定位精度要求而定)。为了获得较大的扫描范围又不至于使层次太多, 可采用混合扫描技术, 即肿瘤区层厚为2mm~5mm, 以外区域逐步过度为5mm~10mm。显示血管及肠道, 获得为进行治疗计划设计所必需的患者治疗部位的解剖资料, 其包括肿瘤的位置和范围、周围重要组织及器官的位置及结构等。

4 治疗计划设计

治疗计划设计是真对特定患者的临床要求、优化确定治疗参数的过程。将CT扫描信息输入治疗计划系统, 勾画解剖结构, 根据ICRU50号文件建立临床靶区CTV, 包括阴道上部、子宫颈、全子宫、宫旁组织、髂总、髂内和髂外淋巴结区域(对比增强的血管外扩2cm)、骶前区(第三骶椎以下, 包括骶前淋巴结和宫骶韧带)。在CTV周围扩展一定的靶区运动范围(ITV)再加上摆位误差边界在前后方向外放8mm、其余方向外放10mm形成PTV。由于具体病例局部解剖和肿瘤期别的差别, 临床靶区的大小应根据具体患者确定。危及器官包括:膀胱、直肠、小肠、骨髓、双侧股骨头、脊髓等。确定直肠位置为从骶岬水平到坐骨结节, 并定义小肠区域为第4、5腰椎水平以下的腹膜腔(包括直肠和膀胱)。借助BEV、REV等工具, 设置照射野参数, 然后将图像传输到瓦里安Eclipse DX三维适形治疗计划系统和逆向计划系统, 计算剂量分布。借助剂量分布、DVH等工具, 评价计划质量。如果评价满意, 则输出计划, 即打印计划报告和传输到治疗机系统; 如果计划不满意, 则重新调整照射野参数, 继续设计制作, 直到制定出满意的治疗方案。

由于宫颈癌生物学行为和与周围组织的关系, 使的宫颈癌的靶区尤其是CTV勾画后, 会与重要功能脏器(危及器官)如直肠、膀胱等有相互重叠区域, 治疗计划系统在处理这些重叠区域时, 要么将其视作CTV保证照射剂量, 要么视作危及器官将其保护起来, 二者只能选择其一。在这种情况下, 需要临床医生根据临床经验和对宫颈癌生物学行为的认识, 来决定重叠区域和危及器官的权重。如宫颈癌调强适形放射治疗的一个重要作用就是对直肠功能的保护, 从解剖结构和CT影像我们可以知道, 二者经常会出现重叠区域。在这种情况下, 如果放射治疗剂量不足会导致肿瘤复发, 因此我们将设计靶区的权重大于直肠, 要求物理师在作计划时保证这一区域的剂量。

对于调强适形放射治疗, 需要确定的照射野参数有射野方向、能量、以及与调强方式有关的参数, 目前射野方向、能量通常手工选定, 而调强方式有关的参数通常是逆向优化确定的。射野方向及数目通常采用奇数数目、均分360度机架角的共面布置, 一般不设对穿野, 不用避开危及器官。射野总数为5~9个; 根据计划要求的难易程度, 可适当增减射野数。对于瓦里安23EX医用电子直线加速器能量取6MV, 不主张用15MV; 主张采用动态调强(sliding window)。

理解计划系统所采用的优化方法, 了解如何设置优化目标和优化的约束条件是设计制作一个满意调强计划的关键。优化目标和优化的约束条件分物理和生物两类, 物理类包括剂量限值和剂量体积要求, 由于有大量临床疗效数据支持, 在实际临床广泛应用。生物类包括EUD、TCP、NTCP等, 由于模型参数准确性有待提高, 目前临床应用较多的只有EUD。一个满意计划需要手工设置数十个、甚至上百个参数, 因此调强计划的设计制作是一个复杂的过程, 需在实际设计制过程中不断总结改进。

5 3DCRT与IMRT剂量学的比较

为本课题的每个宫颈癌患者CT定位后做3套计划, 一套三维适形放射治疗计划和二套调强适形放射治疗计划。三维适形放射治疗计划是在正常器官剂量限制满足的情况下, 能够给予肿瘤组织最大剂量的计划。调强适形放射治疗计划之一复制了三维适形放射治疗计划的射野入射机架角角度, 但是以调强适形放射治疗的方式给予剂量, 照射与三维适形放射治疗相同的肿瘤剂量。调强适形放射治疗另一套计划是个体化的调强适形放射治疗计划, 射野数和射野方向的选择是使肿瘤组织剂量最大, 而正常器官的受量在剂量限制范围内。利用治疗计划系统对上述3套计划的肿瘤计划靶区, 危及器官如:膀胱、直肠、小肠、骨髓、双侧股骨头、脊髓等的剂量学参数进行比较和评估。

需要强调的问题是:在三维适形放射治疗和调强适形放射治疗的临床实施中, 病例的选择、放疗前肿瘤范围的确定、对亚临床病变和微转移病灶的探测等诸多方面的因素决定着治疗的成败^[15]。

综上所述, 放疗后肿瘤的复发与生物学因素和放疗技术有关。生物学因素比较复杂, 并且有许多其它的影响因素, 相对而言, 治疗技术方面的因素较为容易控制。三维适形放射治疗、调强适形放射治疗计划系统提供了完整的有关射线在靶体积内的分布信息, 使照射准确性大为改观, 可以使对肿瘤的增量照射得以安全实施。本课题通过测量、分析、比较、评估宫颈癌不同适形放射治疗方法对肿瘤计划靶区, 膀胱、直肠、小肠、骨髓、双侧股骨头、脊髓等危及器官的影响; 研究改善宫颈癌适形放射治疗剂量分布的方法, 为科学、准确、有效地预测放疗副作用、优化放疗计划、治疗计划的设计制定、适形放疗方法的选用提供重要依据; 以便较好地处理好肿瘤组织和周围正常组织间的剂量关系, 使肿瘤得到最大限度的局部控制而周围正常组织和器官的放射性损伤最小, 提高疗效。