放射性直肠炎是盆腔恶性肿瘤放疗后的常见并发症, 根据临床症状的轻重程度RTOG将其分为4级。部分患者症状较轻能自愈, 但一些患者症状迁延并持续较长时间, 同时治疗较为困难给患者带来了很大的痛苦和不便。放射性直肠损伤的发生机制目前还不是十分清楚, 可能是放射线作用引起细胞内一系列生理生化改变, 最终导致细胞死亡。笔者就放射性直肠炎的发生机制、临床表现以及目前的预防和治疗措施进行简要综述。

1 发生机制和临床表现 1.1 发生机制

文献报道放射性直肠炎的发生与放射治疗的总剂量、放射野的大小、疗程时间以及分割方式有关^[1-3]。放射性直肠炎的主要病理特征是肠壁间质纤维化和进行性闭塞性血管炎。随着肠壁组织血管炎和纤维化不断加重, 受累肠管肠壁增厚, 可出现溃疡、直肠狭窄、瘘管形成、坏死, 甚或穿孔^[4]。Kim^[5]动物试验证实辐射诱导直肠炎和微血管的内皮细胞损伤有直接关系。20世纪90年代多家肿瘤中心研究报道NO可能是放射性直肠损伤重要炎性介质, NO合酶的活性增高从而导致NO大量产生与炎性疾病的发生有关。Indaram^[6]对诊断为放射性直肠炎的患者肠粘膜组织免疫组化检查发现患病粘膜中IL-1, IL-6和IL-8水平明显高于正常组织, 说明直肠炎的发生与细胞因子有密切关系。

1.2 临床表现

放射性直肠炎分为急性期和慢性期, 急性期发生于放疗开始1 ~ 2周后, 主要表现为乏力、恶心呕吐, 肠鸣音增强或亢进、痉挛性腹痛、腹泻和里急后重; 慢性期一般指发生于放疗后数月至数年的放射性直肠炎, 可出现腹痛、便血、腹泻, 直肠感染后出现粘液血便, 肛门坠胀、里急后重、排便困难等症状。

2 放射性直肠炎的预防 2.1 放疗技术的改进

Cho等^[7]对101例前列腺癌患者放疗发现直肠损伤与直肠受照剂量有明显关系, 直肠剂量>5Gy时, 直肠炎发生几率明显增加。Wang等^[8]对202例宫颈癌患者分析提示放射野大患者放射性直肠炎发生率明显增加。因此避免照射野过大和降低直肠剂量可以预防直肠炎的发生。Kuban^[9]的研究发现直肠受到≥ 70Gy, 直肠的照射体积百分比＞26 %时, 其放疗后5年发生≥ 2级的直肠毒性反应的发生率为51 %, 而＜26%时发生率仅为13%。传统的盆腔放疗方式为盆腔大野照射+腔内后装治疗, 这种放疗方式直肠的受照体积和剂量过大, 导致了直肠炎的发生几率较高。中山大学肿瘤防治中心陈昆田^[10]等回顾性分析了235例宫颈癌患者根治性放疗后副反应情况, 外照射配合腔内近距离放疗, 急性直肠炎发生率高达20%(47/235), 慢性放射性肠炎发生率为6.8% (16/235)。

随着医学影像、医学生物、计算机技术和高精度放疗技术等现代技术的发展, 尤其是三维适形放疗(3D-CRT)、IMRT以及IGRT技术的的逐渐推广应用, 提高肿瘤靶区剂量的同时能够有效的避开周围重要器官和组织, 减轻了正常组织和器官的放射损伤。Schwarz^[11]报道3D-CRT治疗前列腺癌的局部控制率优于常规外照射, 同时辐射诱导的直肠损伤发生率显著降低。Zelefsky等^[12]对772例未转移的前列腺癌患者给予IMRT, 中位随访24个月(6 ~ 60个月):2级急性放射性直肠损伤为15 %, 没有发现≥ 3级者; 中位随访3 a, 后期放射性直肠损伤2~ 3级为4 %, 未发现4级损伤。因此精确放疗技术的应用是降低放射性直肠炎的有效方法, 值得临床推广和应用。

2.2 辐射防护剂的使用

辐射防护剂通过阻止自由基对DNA的损伤, 促进损伤细胞的恢复防止从而降低正常组织的损伤。目前临床常用的有以下几类。

2.2.1 前列腺素类

在动物试验中, 米索前列醇被认为是最好的辐射防护剂, 而且没有肿瘤的保护作用。Khan等^[13]在一项随机试验中, 16例T2 ~ T3期前列腺癌患者, 随机分为两组, 试验组9例, 放疗前1 h米索前列醇栓剂(400 mg)塞肛, 对照组7例, 放疗前1 h给予安慰剂, 急性和慢期放射性直肠损伤试验组均明显少于对照组。但是一项美国随机对照双盲试验^[13]结果显示每日放疗前米索前列醇肛塞并不能降低急性放射性直肠炎的发生率, 反而有可能导致出血的发生。所以米索前列醇在预防直肠炎发生方面的使用应该进一步的探讨。

2.2.2 阿咪福汀

阿咪福汀(Amifostine)是目前备受放疗学家关注的辐射防护剂, 通过清除体内的自由基和提供修复DNA损伤所需要的氢而起到放射防护作用。直肠内给药和静脉给药均能降低放射性直肠炎的发生率^{[15, 16]}。多项临床试验^{[17, 18]}已经明确阿咪福汀直肠给药可以预防放射性直肠炎的发生, 而且有效性与用药剂量成正相关。美国食品药品监督管理局已经批准将阿咪福汀作为放射性直肠炎的有效药物。

2.2.3 中药类

早在1960年苏联科学家曾经报道了人参提取物可以明显提高小鼠的生存时间。20世纪90年代我国科学家在动物实验中发现, 黄芪提取物黄芪总黄酮(TFA)具有显著清楚O^-和OH^-等多种自由基的功能, TFA浓度为0.6mg/ml时即对DNA损伤有保护作用^[19]。随之先后发现当归、茜草、石花等中药有抗辐射作用。我中心在动物实验中发现, 小鼠接受60Coγ射线6Gy全身照射后外周血白细胞, 红细胞和血小板明显降低, 但照射后给予宽筋藤, 可促使辐射损伤小鼠外周血恢复正常^[20]。虽然近年来中药抗辐射研究得到了大家的广泛认可和重视, 而且也发现很多中药有抗辐射作用, 但是具体有效成分没有进一步研究, 而且大多局限于动物试验, 没有应用于临床。

3 放射性直肠炎的治疗

放射性直肠炎的治疗以局部治疗为主, 以缓解症状为目的, 根据患者的全身状况给予适当的支持治疗。对疼痛、腹泻、里急后重采取局部抗炎和对症治疗。症状严重者需要给予特殊治疗。现就目前常用方法给以介绍如下。

3.1 甲醛治疗

这种方法简单易行, 价格便宜, 易于得到患者的接受。Vyas^[21]等报道了30例出血性放射性直肠炎患者用4%甲醛溶液保留灌肠, 随访5 ~ 36月(中位时间18.1月)后, 63.3%(19/30)的患者完全治愈, 23.3%(7/30)的患者部分缓解, 只有4%(1/30)的患者无效。Parikh^[22]回顾性分析了36例4%甲醛溶液治疗出血性放射性直肠炎患者, 其中88%(29/36)的患者症状完全缓解, 而且没有出现并发症。

3.2 氩激光束血浆凝固治疗(APC)

APC是通过探针将粘膜表面加热和局部血管凝固的方法减轻出血症状, 有效率可以达到80 -90%, 是一种安全有效的方法。Ben Soussan^[23]给予27例伴有直肠出血的放射性直肠炎患者进行APC治疗, 其中治疗前有8例患者需要输血治疗, 1例患者伴有严重的血小板减少症, 治疗后随访其中92%(25/27)未见出血再发, 治疗没有发现直肠狭窄等并发症的发生。

3.3 高压氧治疗

Clarke^[24]报道了高压氧治疗226例难治性放射性直肠炎患者, 其中部分患者给予2个大气压, 另一部分患者给予1.1个大气压治疗, 取得了良好的效果, 而且给予2个大气压治疗的患者疗效接近后者的2倍。高压氧作为放射性直肠炎的治疗手段, 目前机理不是十分清楚, 可能与提供充足的氧气, 增加组织代谢有关^[25]。

3.4 外科治疗

当出现严重的直肠狭窄、肠梗阻发生或者瘘管形成时, 适时采取外科治疗可以减轻患者痛苦, 明显改善生活质量。因为放疗对肠道的损伤, 手术方式的选择尤为重要, 如果吻合口一端正常, 另一端有放射损伤时, 吻合口可能是安全的, 但是如果两端都有放射损伤, 肯定会发生吻合口漏^[26]。

3.5 中药治疗

中医理论虽然没有放射性直肠炎, 但放射对肠粘膜的损伤为热毒或湿热伤肠, 根据不同的症状可辩证施治, 通常给予保留灌肠或者水煎服, 临床常用药物有党参、黄芩、葛根、甘草等, 而且因为中药组方施治方便, 价格便宜, 疗效满意得到了广大医务人员的认可。胡岳然^[27]等在放疗同期给患者口服参芩白术散, 放疗后69.4%(34/49)的患者没有发生放射性直肠炎, 仅有4%(2/49)的患者发生3度以上放射性直肠损伤, 取得了良好效果。

3.6 硫糖铝治疗

国内外曾有文献报道硫糖铝能有效预防和治疗放射性直肠炎。但是Hovdenak^[28]报道了51例放射性直肠炎患者硫糖铝灌肠并不能减轻症状, 反而因为44例患者腹泻症状加重而停止了试验。一项86例患者的随机双盲对照研究也得出了同样的结论^[29]。因此, 在放射性直肠炎治疗中, 硫糖铝的使用需慎重。

4 小结

放射性直肠炎是盆腔肿瘤放疗后最常见的并发症, 尤其是慢性放射性直肠炎病程长, 症状多样, 严重影响患者生活质量, 而且没有很好的治疗方法, 放疗中减少直肠的受照剂量和体积、以及使用辐射防护剂预防是降低放射性直肠炎的发生几率是关键, 使用多种方法是治疗成功的必要条件, 尤其中药的使用值得我们推广和发扬。