虽然外科手术是治疗肺癌的主要方法, 但对于不适宜或不愿手术的患者, 放疗仍是最有效的治疗选择。放疗的根本目的, 在于给予肿瘤靶区足够高的剂量, 而周围正常组织不受或尽可能少受到射线照射, 但在放射治疗过程中, 呼吸运动导致肺癌患者肿瘤靶区过剂量或欠剂量、或使正常组织受到不必要的照射。CT图像应用到放疗中, 引起了放疗技术划时代的变革, 基于CT、MRI图像的三维适形调强放疗计划系统基本解决了静止的、似刚性靶区的剂量适形问题, 但不能解决运动伪影和呼吸运动导致的剂量误差。考虑了胸部肿瘤靶区随时间运动变化规律的4D-CT和4D放疗技术, 较好地解决了运动伪影和呼吸运动导致的剂量误差, 给肺癌的精确放疗提供新的思路。近年来, 肺部4D-CT重建及4D放疗引起了放疗界的极大兴趣, 笔者对呼吸运动伪影、消除运动伪影的4D-CT重建及其在放疗中应用研究现状进行讨论。

1 呼吸运动伪影及其影响

在CT扫描过程中, 被扫描物体处于运动状态下扫描会产生运动伪影, 其根本原因在于扫描横断面与器官的运动不同步。在临床上进行胸部CT扫描时, 受呼吸运动的影响经常可见到在横隔膜附近出现肝脏的孤立的圆顶状伪影, 有时, 由于运动伪影的影响, 球形靶区扫描后可能变为半球形、椭球状、甚至多个分离的形态怪异的靶区^[1-2]。为了定量分析呼吸运动伪影对精确放疗中靶体积的影响, 文献[2]利用步进电机、有机玻璃球、低密度度泡沫等设计了能模拟肿瘤随呼吸运动的体模, 取不同扫描螺距、层厚和不同的运动周期, 组成10个不同的扫描序列在GE Light Speed 16 CT上扫描, 然后, 采用体绘制技术对所获得CT图像分别进行三维重建, 用三维工具软件测量不同扫描条件下靶体积大小, 计算静态与动态下扫描后重建靶体积的相对偏差。结果表明, 当扫描层厚与扫描螺距改变, 静态体模扫描后三维重建靶区外观无明显可见变化, 重建靶体积差异可忽略; 当体模在不同运动状态下扫描, 各靶区重建体积相对偏差的变化不呈线性、不呈比例, 有的增大, 有的减小; 外形较小的靶区重建体积的相对偏差约在-39.8% ~ 89.5%之间, 而外形较大的靶区重建体积相对偏差的变化范围在-18.4% ~ 20.5%之间, 这说明运动伪影对小靶区重建体积的影响相对较大。

在放射治疗计划设计过程中, 由于运动伪影的影响, 使靶体积和靶区受照剂量计算不准, 适形照射野的形状偏离靶区的真实形态, 有可能造成一侧靶区遗漏, 或另一侧正常组织受到过量照射的情况发生。在临床实践中, 为了消除或减少胸、腹部脏器的运动伪影, 通常在被扫描对象处于屏气或轻微呼吸状态下进行扫描^[3], 此时虽然可以较好地消除运动伪影, 但这些图像只是静态的图像, 不能反映胸部、腹部脏器随时间变化的规律。而实际放疗时, 病人处于自由呼吸状态下, 肿瘤随呼吸而运动, 因此, 依据静态扫描CT图像生成的适形射野, 不能保证在自由呼吸状态下能准确地照射靶区。特别是如果对胸部肿瘤采用调强放疗技术照射, 射线照射过程中, 呼吸运动将导致靶区剂量严重不准。文献[4]研究表明这种剂量偏差最高可达47.8%。虽然, 采用呼吸门控技术可减少靶区运动对放疗的影响, 但许多肺癌病人由于肺功能差而不能采用门控技术; 而且, 采用呼吸门控放疗时, 一个部位治疗需要随呼吸运动的周期性变化而不断开、关加速器, 使射线利用率不高、病人治疗时间延长; 同时, 目前大多数加速器在短时间内重复开机过程中输出剂量的稳定性变差, 使总剂量不准确, 所以, 呼吸门控技术未能很好的解决运动伪影及肺癌靶区的精确放疗问题。近年来, 4D-CT的出现和在临床上的广泛应用, 为解决呼吸运动对肺癌放疗的影响提供了新的思路。

2 4D-CT重建方法

早在2000年Ichikawa等^[5]就提出了4D-CT的概念, 所谓4D-CT是指在图像采集的同时, 利用一个呼吸监控设备监测患者的呼吸, 同步采集CT图像和呼吸信号, 让采集到的每层CT图像均与呼吸周期中某一相位对应, 然后, 按不同相位分别对CT图像进行分类排序和三维重建, 所有相位的三维图像构成一个随时间变化的图像序列, 即4D-CT。现有4D-CT重建过程中主要采用肺活量计测呼吸量、或用红外摄像装置测量体表随呼吸起伏的高度差、或用压力传感器测量呼吸导致的压力差, 再将这些测量信号转换为呼吸信号^[6-9]。在临床上使用较广泛的实时定位系统(RPM)是测量胸腹壁高度差的典型方法, 其缺点是传感器的放置位置对测量结果影响较大。相比之下, 测量呼吸量更加准确可靠, 采用数字化肺活量计监测呼吸量, 以呼吸量的周期性变化来表征呼吸运动的周期变化, 并假设肺内脏器的运动与呼吸量的变化同步, 该方法克服了体表运动幅度与脏器运动不同步的问题, 具有简单、经济的特点, 重建的4D-CT质量取决于肺活量计的测量精度(约3%), 但肺活量计读数随时间变化有漂移, 需要进行修正, 二者结合使用, 可以达到较好效果。根据呼吸信号监测方式的不同, 4D-CT重建时图像排序分为基于呼吸幅度和呼吸相位两种不同排序方法。采集CT图像的方式主要有电影模式(Cine模式)和螺旋扫描方式两种, 其中, 电影模式应用最为广泛, 它在每个扫描床位处连续采集CT横断层图像, 持续时间在一个呼吸周期以上, 当一个床位处完成一次Cine模式扫描后, CT床进至下一个扫描床位, 重复同样的Cine模式扫描和重建, 如此反复, 直到扫描范围覆盖了整个需要扫描的对象为止。

3 4D-CT重建方法比较

Pan T等^[10]比较了螺旋扫描重建和Cine模式扫描重建4D-CT的优缺点, 结果发现:同一台CT机在其他扫描参数设置相同的情况下, 螺旋扫描重建方式较电影模扫描重建方式速度更快, 所花时间要少10%左右, 但在扫描的起始位置和结束位置, 为确保采集足够的数据, 螺旋扫描方式需要多采集一个呼吸周期的数据; 在图像重建位置方面, 螺旋扫描因回顾性重建的特点, 图像重建的位置是任意的。在病人受照剂量方面, 对4 ~ 16层CT而言, 电影模式下病人受照剂量较螺旋扫描下低4% ~ 8%;在扫描过程中, 当发现呼吸异常变化时, 电影模式扫描可以较方便地把所在床位重新扫描一次, 无需完全重复所有床位的扫描, 而螺旋扫描方式下则必须重复整个扫描, 此时, 螺旋扫描重建方式快速的优势已不复存在。Thorndyke等^[11]比较了基于呼吸幅度和呼吸相位两种不同排序方法重建4D-CT的差异, 该研究发现, 由于扫描过程中的呼吸变化, 基于相位的4D-CT重建图像在两个Cine扫描床位间体表的错位距离可高达10mm, 而基于呼吸幅度的重建体表错位距离小于2mm。

4 4D-CT重建方法的改进

由于目前的4D-CT系统要求在图像采集过程中, 呼吸监测设备必须与CT机进行数据通信, 呼吸信号与CT图像同步采集, 一般普通CT机因不能与呼吸监测系统进行通信和同步采集CT图像, 且其软件系统不支持4D-CT重建, 因此, 一般普通CT难以用现有方法实现4D-CT重建, 现有的4D-CT采集和重建只能局限于特定的少数品牌的新型CT机。另一方面, 由于体表监测信号与体内脏器运动不同步, 肺活量计测量读数随时间有漂移, 特别是当患者呼吸周期重复性较差时, 使大约有30%患者不能顺利重建4D-CT^[12], 针对这一缺点, Rietzel等^[12]开发了一套纠正软件, 用人工选择初始相位和终止相位, 中间相位则采用插值计算的方法, 提高了4D-CT的重建成功率。针对现有4D-CT重建系统中监测的呼吸信号与体内脏器运动不同步或测量读数随时间漂移的问题, Berlinge等^[13]提出了一种简易的4D-CT重建方法, 该方法采用杠杆原理, 让放置于体表的一根细针随呼吸起伏, 该针在CT扫描时可显影, 分析针影轨迹可实现对CT图像按呼吸相位的排序, 从而实现4D-CT重建。但该方法能识别的相位数较少, 只有5个相位, 且不能识别呼气或吸气的中间状态。在综合上述多种4D-CT重建方法的优劣之后, 文献[14]提出了基于相邻图像最相似原理的4D-CT重建方法, 由于被扫描对象是一个连续的整体, 空间上相邻的两个横断面(即扫描层面)上体表轮廓的变化彼此之间有连续性, 把同一时刻空间上相邻的两扫描层面的图像密度分布和轮廓形态的差异设A, 空间上相邻但不同时刻的两个两扫描层面的图像密度分布和轮廓形态的差异设B, 那么, 前者的差异A一定会小于后者的差异B, 作者把这种特性简称为"相邻图像最相似原理"。据此原理, 作者用自行开发的软件系统从每个床位Cine模式扫描图像序列中, 挑选出呼吸周期中不同时相的多个CT序列, 然后, 再对每个时相的CT图像序列进行三维重建, 实现了4D-CT重建, 较好地消除了运动伪影, 重建后靶区连续性好、位置偏差小。这种方法与Berlinge^[13]所提出的针影轨迹法有一个共同点, 就是在图像采集和重建过程中不依赖于呼吸监测系统, 不需要采集与CT图像同步的呼吸信号, 只从CT图像本身着手重建4D -CT, 具有简易直观的特点, 克服了基于外部呼吸监测装置重建4D-CT的诸多不足, 同时, 该重建软件独立于所用CT机本身的软件系统, 具有普遍适用性。

5 4D-CT在放疗中的应用

在放疗实践中, 肿瘤靶区的精确勾画和重建是精确放疗的基础。由于呼吸运动导致胸、腹部肿瘤靶区处于不断运动变化之中, 屏气下的静态CT扫描虽然可以较好地消除运动伪影, 再现靶区的真实形态, 但不能反映肿瘤靶区的运动规律。4D -CT与未考虑呼吸运动的3D-CT相比, 较好地消除了呼吸运动伪影, 不仅能更真实再现肿瘤的形态, 而且能反映肿瘤的运动规律和运动范围。4D-CT在放疗中的应用, 主要是勾画肿瘤靶区、确定肿瘤运动范围、确定射野形状, 建立4D肿瘤模型, 以便进行精确的4D放射治疗。Rietzel E等^[15]利用4DCT研究了胸部肿瘤靶区的运动和变化规律, 该研究中所有靶区勾画均由同一个医生在同样的窗宽、窗位条件下手动勾画。首先, 在轻微呼吸状态下普通螺旋扫描所得的CT图像上勾画GTV, 在此基础上外放20mm得到PTV; 其次, 在4D-CT中的十个不同相位CT图像上分别勾画肿瘤靶区, 这些靶区合并成复合GTV₁₀, 并进一步生成复合PTV₁₀; 然后, 在两个呼吸极限相位(即呼气末和吸气末)分别勾画肿瘤靶区, 再把这两个靶区合并成复合GTV₂, 并生成复合的PTV₂。作者对这三种情况下所得靶区进行了比较分析, 包括靶区质心、靶体积、靶区重合度的比较。结果发现, PTV₂与PTV₁₀重合度仅93.7% ±1. 9%, PTV₁₀与PTV重合度为91.0% ± 6.7%, 说明单纯以两个呼吸极限相位来确定的计划靶区不足以覆盖靶区的真实运动范围, 有可能造成靶区遗漏; 基于4D-CT的复合PTV₁₀比普通螺旋CT扫描上确定的PTV小23%, 说明基于4D-CT进行靶区勾画, 有可能减少照射范围; 更具普遍意义的是4D-CT能充分反映靶区的运动和变化的个体特征, 为后续精确的4D动态放疗奠定了坚实的基础。

由于现有的Cine扫描重建模式产生的4D-CT数据量巨大, 通常有1 000 ~ 1 500幅图, 使靶区勾画成为4D放疗所面临的第一个难题, 为此, ZhangT等^[16]研究了肺癌立体定向放疗中4D-CT靶区的自动勾画问题。该研究提出了靶区运动包络的概念, 即把4D-CT的每个时相中提取的肿瘤靶区合并后在空间中所占的范围。研究中以呼气末相的CT为基准, 对一个呼吸周期中十个呼气相位的CT进行变形配准, 在得到配准偏移量之后, 把呼气末相CT上勾画的肿瘤靶区自动映射到其它相位的CT上, 所有相位CT上的肿瘤靶区所覆盖的范围即靶区运动包络。结果表明, 4D-CT靶区运动包络体积与呼气末相靶体积之比约为1.2 ~ 1.3;当在患者腹部采用真空负压时, 有些患者靶区运动包络体积与呼气末相靶体积之比会减少多达25%, 而另一些患者可能增加9%。在整个疗程的中期, 对多例患者重新进行4D-CT扫描重建, 所得靶区运动包络与治疗前相比, 不同患者差异显著, 有些患者两次扫描靶区运动包络基本一致, 有些患者由于治疗过程中肿瘤变化明显, 因而靶区运动包络相去甚远, 说明4D-CT能真实再胸部肿瘤运动的个体差异。

解决4D靶区的自动勾画和4D放疗计划设计自动化的另一个途径是从4D-CT模型着手。McClelland等^[17]提出了一种基于运动模型的连续4D-CT重建方法, 该方法也采用Cine模扫描, 每次Cine扫描时间20秒; 同时还增加了一次屏气下的高分辨率断层扫描, 该扫描图像作为参考图像, 通过非钢性配准变换, 把参考图像与Cine模式扫描所得各床位CT序列图像进行配准, 再对配准结果进行B-样条近似拟合, 从而得到运动模型, 该方法可实现连续的4D-CT重建, 易于4D放疗计划设计时靶区勾画和电脑自动化设计, 其重建的位置偏移小于2.2mm。最近Zeng等^[18]也提出了另一种类似的基于呼吸过程中内部器官运动的迭代模型, 该方法在4D-CT重建过程中克服了基于外部呼吸监测装置重建4D-CT的不足, 但反复迭代运算需要的时间较长。从目前的研究来看, 在4D放疗计划制定的各个环节都要涉及图像处理问题, 其中关键技术是变形图像配准, 它确定不同呼吸相位的CT图像之间的映射关系。一旦不同呼吸相位间的变换关系确定, 只要在某一相位的CT上勾画靶区和进行放疗计划设计, 其他相位上的靶区勾画和计划设计就可以通过变换完成, 这样就可以大大提高4D放疗计划设计的效率。目前, 市面上各种商售放疗计划系统大多只能进行3D放疗计划的设计, 缺乏真正意义上的成熟的4D放疗计划系统。从文献[19-20]报道来看, 目前进行4D放疗计划的设计, 多采用3D放疗计划在特定相位的4D-CT上进行, 然后通过图像配准技术等, 映射到其余相位的4D-CT上来实现4D放疗计划。

4D放疗计划设计完成之后, 下一个阶段即是4D放疗计划的实施。用动态多叶准直器跟踪运动肿瘤进行动态放疗, 这是实现4D放疗的一种基本方式^[20]。用动态多叶准直器跟踪运动肿瘤进行治疗时, 需要用实时检测的肿瘤运动信号来控制多叶准直器, 使射线照射范围始终跟踪到靶区进行精确照射。由于呼吸信号采集和叶片调整都需要一定的时间, 用动态多叶准直器跟踪运动肿瘤进行4D放疗须解决信号延时问题。在4D放疗中, 呼吸运动的周期重复性是一个关键, 4D-CT采集和4D放疗前, 适当的呼吸训练是必须的, 训练可通过声音、图像等多媒体引导直至自然、平稳, 以确保计划设计和计划执行时呼吸运动的周期重复性。