毛细血管扩张性共济失调症(ataxia-telangiectasia, AT)是一种原发性免疫缺陷病[1]。1926年Syllaba和Henner首先报道了AT疾病, 到1988年Gatti等将AT疾病的致病基因定位于11q22 -23。1995年以色列遗传学家Shiloh确定AT疾病为单基因遗传病, 并将此致病基因命名为ATM(AT mutated), 且克隆了该基因的部分序列。至此, AT病因基本得到明确, 即它是由于AT基因突变所致[2]。此后, 人们逐步认识了该病的临床症状, 并且在AT基因结构组成及ATM基因的突变引起基因组不稳定性、端粒缩短、细胞凋亡等方面取得了长足进展, 特别是对细胞的放射敏感性及肿瘤发生方面的研究更是进入了崭新的阶段。
1 AT病的临床症状AT病为一种多见于儿童期的常染色体隐性遗传病, 发病率约1/4万至1/110万。其临床表现为进行性神经系统的退行性变所致的共济失调, 1岁左右即可发病, 首发症状常为学步婴儿样站立, 提示小脑进行性神经运动性退变; 6岁后眼结膜及面部皮肤出现瘤样小血管扩张, 其主要临床特征有基因组不稳定性、高辐射敏感性、端粒缩短及易患肿瘤等[3]。
2 ATM基因的结构与功能毛细血管扩张性共济失调症突变基因(ATM)是AT唯一的致病基因, 全长约150kb, 而编码序列只有12kb, 共有66个外显子, 编码一个有3 056个氨基酸残基, 分子质量为350 000u的蛋白质[4]。ATM基因产物一ATM编码蛋白(ATM)作为直接感受DNA双链断裂(DSBs)损伤信号的上游分子, 以其激酶活性, 催化多种重要功能底物蛋白的磷酸化[5], 使受损的DNA停止于细胞周期检测点并对其进行修复, 对维持染色体的稳定性起重要作用。
3 AT病的发病机理 3.1 ATM基因突变与基因组不稳定性AT病人最显著的病理学表现是基因组的不稳定性, 主要反应在高频率的染色体断裂, 自发染色体末端融合和染色体内同源重组及染色体易位, 以及体内、外染色体自发畸变率和辐射诱发染色体畸变率的异常增加[6]。作为DNA损伤信号传导通路中最早的传感和中枢调控基因, ATM编码的ATM蛋白在电离辐射的诱导下被激活, 并磷酸化其下游蛋白, 通过调控细胞周期关卡、DNA损伤修复、细胞凋亡等维持基因组稳定性。AT细胞由于ATM基因突变, 缺失了ATM蛋白, 丧失了对下游基因的调控作用, 使受损伤DNA的合成受抑, 阻碍DNA的修复过程, 从而导致染色体的断裂和基因组不稳定。
3.2 ATM基因突变与端粒稳定性端粒对维持染色体稳定性和DNA完整性具有重要作用, 临床常在AT病人细胞有丝分裂中期观察到端粒融合, 其可能原因为端粒短或染色单体结构发生改变。目前证据表明, 在调节端粒和细胞有丝分裂进程中, 端粒结合蛋白TRF1与端粒的DNA重复片断相结合, 是ATM蛋白的作用底物之一, 过量表达的TRFI加速了端粒的缩短, 而TRF1表达量降低则使端粒延长, 这表明TRF1是端粒长度的一种负调控因子[7]。Kishi等[8]研究表明, 在AT细胞中转染TRF1突变体并使之稳定表达, 可以抑制TRF1的功能, 从而专一抑制AT细胞中端粒的缩短, 恢复G。M期细胞周期的关卡缺失, 降低细胞辐射敏感性, 这些说明TRFI在与ATM相关的DNA损伤修复及细胞周期信号传导调节机制中起着关键性的作用。
3.3 ATM突变与AT细胞的放射敏感性ATM基因突变导致的对电离辐射高度敏感, 是AT患者和ATM杂合性缺失携带者的共同特征之一。AT病人的成纤维细胞对X射线照射致细胞死亡的敏感性是正常人成纤维细胞的217倍[9]。当AT细胞在G1期受电离辐射后, ATM基因的异常表达会恢复电离辐射诱发的P53磷酸化, 从而使P53调节作用减弱或延迟, 阻碍DNA的修复过程, 从而导致染色体的不稳定性, 使细胞对诸如射线等损伤因子异常敏感, 被称作"辐射抗性的DNA合成" (radio resistant DNA synthesis, RDS)。RDS导致2种结果:①损伤的DNA得不到有效修复, 导致细胞死亡; ②"错误重接"的DNA存在, 导致细胞的基因组异常, 子代细胞异常的几率增加。虽然AT病的发生率很低, 然而作为一种遗传性高辐射敏感性的实例, 已成为研究人的辐射敏感性机理的极好模型, 引起放射生物学界的广泛重视[10]。
3.4 ATM突变与细胞凋亡细胞凋亡可使机体将携带有不可修复DNA损伤的细胞清除, 从而避免DNA损伤遗传给后代细胞[11]。目前对有ATM缺陷小鼠的研究证实, ATM在放射线辐射引起的细胞死亡中可促进凋亡, 且在发育中的中枢神经系统表现的特别明显。根据细胞种类不同, ATM对细胞的调控活性有两方面的作用, 或可启动凋亡进程, 或可保护细胞免于凋亡。而且由辐射引发的AT细胞凋亡率要高于正常细胞, 辐射剂量越大, 细胞所受损伤越明显, 越易发生凋亡[12]。
3.5 ATM突变与肿瘤发生研究证实[13] AT患者与基因携带者存在对DNA损伤的监视作用减弱, 未经修复的DNA损伤和突变的积聚, ,可使细胞增加染色体重排的水平, 有可能形成或激活癌基因, 最终导致肿瘤的发生。国外研究报道, 38% AT患者易患白血病、淋巴瘤和乳腺癌等恶性肿瘤, 患癌率较正常人高约100倍, 尤以杂合子患者风险更高[14], ATM已被认为是细胞对DNA损伤反应的中枢调控因子, 对其的深入研究将揭示ATM与肿瘤发生的关系, 为肿瘤的防治提供全新的视点与思路。
| [1] |
CHUN H, RRCHARD A. Ataxia-telangiectasia, an evolving phenotype[J]. DNA repair, 2004, 3: 1187-1196. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.04.010 |
| [2] |
SAVITSKY K, BARSHIRA A, GILAD S, et al. A SINGLE ATAXIA TELANGIECTASIA GENE WITH A PRODUCT SIMILAR TO PI-3 KINASE[J]. Science, 1995, 268: 1749-1753. DOI:10.1126/science.7792600 |
| [3] |
HELEN H, RICHARD A. Ataxia-telanglectasia, an evolving phenotype[J]. DNA Repair, 2004, 3: 1187-1196. DOI:10.1016/j.dnarep.2004.04.010 |
| [4] |
EASTMAN A. Cell cycle checkpoints and their impact on anticancer therapeutic strategies[J]. Journal of Cellular Biochemistry, 2004, 91(2): 223-231. DOI:10.1002/(ISSN)1097-4644 |
| [5] |
CHENEVIX TRENCH G, SPURDLE AB, GATEI M, et al. Dominant negative ATM mutations in breast cancer families[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2002, 94(3): 205-215. DOI:10.1093/jnci/94.3.205 |
| [6] |
BAKKENIST C J, KASTAN M B. DNA damage activates ATM through intermolecular autophosphorylation and dimmer dissociation[J]. Natur, 2003,, 421(6922): 486-488. DOI:10.1038/421486a |
| [7] |
BARCLAY JY, MORRIS A, NWOKOLO CU. Telomerase, hTERT and splice variants in Barrett's oesophagus and oesophageal adenocarcinoma[J]. European journal of gastroenterology and hepatology, 2005, 17: 221-227. DOI:10.1097/00042737-200502000-00014 |
| [8] |
KISHI SHUJI, LU K P. A critical role for Pin2/TRF1 in ATM-dependent regulation. Inhibition of Pin2/TRF1 function complements telomere shortening, radiosensitivity, and the G(2)/M checkpoint defect of ataxia-telangiectasia cells[J]. J Biol Chem, 2002, 277: 7420-7429. DOI:10.1074/jbc.M111365200 |
| [9] |
TURENNE GA, PAUL P, LAFLAIR L, et al. Activation of p53 transcriptional activity requires ATM's kinase domain and multiple N-terminal serine residues of p53[J]. Oncogene, 2001, 20(37): 5100-5110. DOI:10.1038/sj.onc.1204665 |
| [10] |
IYER R, LEHNERT B E. Low dose, low-LET ionizing radiation-induced radioadaptation and associated early responses in unirradiated cells[J]. MutatRe, 2002, 503: 1-9. |
| [11] |
KIN R, INOUE H, TOGE T. Bax is important detrainment for radiation sensitivity in esophageal carcinoma cells[J]. IntI Mol Med, 2004, 14: 697-706. |
| [12] |
YAMANAKA K, GLEAVE M, MURAMAKI M, et al. Enhanced radiosenaitivity by inhibition of the anti-apoptotic gene clusteria using a tisanes oligodeoxynucleotide in a human bladder cancer model[J]. Oncol Rep, 2005, 13: 885-890. |
| [13] |
SCOTT SP, BENDIX R, CHEN P, et al. Missense mutations but not allelic variants alter the function of ATM by dominant interference in patients with breast cancer[J]. Proc Natl Acad Sci US, 2002, 99(2): 925-930. DOI:10.1073/pnas.012329699 |
| [14] |
SOMMER S S, BUZIN C H, JUNG M. Elevated frequency of ATM Bane misdeem mutation hreast-ancer relative to ethnically matched controls[J]. Cancer Genet Cytogenesi, 2002, 134: 25-32. DOI:10.1016/S0165-4608(01)00594-5 |