近年来放射治疗作为肿瘤治疗的一种重要且有效的手段被广泛使用, 其中80%左右的头颈部肿瘤需放射治疗的介入, 但是放疗的同时对受照射部位的正常组织也造成了不同程度的损害产生一定的副反应。头颈部肿瘤, 特别是鼻咽癌的放疗中, 耳的各部分结构几乎都在放射野内。因此, 头颈部肿瘤的放射治疗可以导致多种耳部并发症, 为提高放射治疗后肿瘤病人的生存质量, 大量的研究工作对此进行了深入的探讨。

1 外耳

外耳的损放射性损伤是以耳廓和外耳道的皮肤、耵聍腺及软骨的改变为主, 即Ⅰ、Ⅱ急性放射性皮炎、皮肤内耵聍腺受损和耳廓软骨变硬增厚等为表现^[1]。耳廓的皮肤上皮细胞和皮肤附属器官的上皮细胞对放射线比较敏感, 受到一定剂量照射后可发生一系列渐进性改变, 小剂量照射后, 表皮和毛囊的基底细胞分裂减少, 并有轻度肿胀, 表皮下乳头血管扩张, 真皮层出现水肿; 大剂量照射后, 上皮细胞多呈空泡变, 细胞核增大或缩小, 真皮层肿胀, 久之, 细胞可发生崩解, 可见细胞层次减少, 有时也可出现区域性棘细胞层肥厚, 汗腺、毛囊上皮萎缩、退变或消失。近年通过电子显微镜观察, 局部放射性溃疡的病变特点为成纤维细胞和毛细血管明显减少, 成纤维细胞变性^[2]。所以一旦溃疡形成很难有健康肉芽组织形成和血管网的新生, 从而自愈的可能性很小并且常常合并感染, 迁延不愈, 转化为慢性溃疡。这时耳廓和外耳道的皮肤消失, 软骨暴露, 在有细菌感染及接受高剂量照射的情况下, 就可能出现所谓"细菌性放射性骨坏死"。

外耳道狭窄也是放射治疗后典型的并发症, 但是临床上单纯进行头颈部放射治疗的患者罕见明显的外耳道狭窄。Carls^[3]通过研究发现仅仅是外照射治疗不会增加外耳道狭窄的危险性, 外耳道周围组织受到手术的损伤再放疗将明显增加其狭窄的发病率。

2 中耳

头颈部肿瘤放射治疗引起的分泌性中耳炎(SOM)的发病率最高, 并可高达16%~26%^{[4, 5]}。患者的临床表现不仅有传导性的听力下降, 而且还有顽固且令患者十分痛苦的耳鸣、耳闷、头痛的症状。引起放射性分泌性中耳炎的原因可能有:①电离辐射损伤中耳血管及淋巴管内皮, 导致组织液渗出增加及淋巴回流障碍。②电离辐射损伤咽鼓管(ET)软骨, ET的弹性变差, 功能障碍而导致中耳压力的不平衡^[6]。③放射导致神经源性腭帆张肌、腭帆提肌受损麻痹引起ET机能障碍^[7]。④放射引起中耳ET黏膜肿胀、充血, 其表面活性物质减少或者缺乏, 生物学效应减弱, 且可引起中耳包括ET相关的肌肉组织纤维化, 导致ET通气功能障碍。⑤中耳负压增高, 增加了组织液的渗出、漏出。⑥放射还可以引起中耳黏膜的分泌细胞功能亢进, 纤毛细胞脱落和数量减少。

头颈部肿瘤的放射治疗中, 由于解剖位置的特殊性, 在鼻咽癌患者的放射治疗中, 整个咽鼓管甚至中耳处于放射野中, 导致放疗后分泌性中耳炎的高发性。一般认为当放疗剂量超过40Gy时, 包括咽鼓管黏膜在内的上呼吸道黏膜就受到损害, 而鼻咽肿瘤的放疗量远大于黏膜受损的上限, 这是鼻咽癌患者放疗后咽鼓管受损的原因。Young等^[8]认为咽鼓管功能状态与放疗量有关, 超过70Gy后咽鼓管的动力功能就会受到明显破坏。国内学者^[9]也证实咽鼓管在放疗损害中首先出现的是黏膜放疗反应, 主要是咽鼓管黏膜的反应性水肿, 时间在放疗开始后的3周, 也就是放疗量达到30Gy时, 随后由于黏膜纤毛功能的严重损害, 咽鼓管功能进一步受损, 更多的受照射耳出现了分泌性中耳炎。在放射治疗后12个月内35耳发生分泌性中耳炎, 占33% (35/106耳)。但Cheng^[10]等对放疗10a后的21例鼻咽癌患者进行咽鼓管功能研究, 咽鼓管被动开放试验示12耳(55%)异常开放, 9耳正常, 1耳阻塞; 主动开放试验示20耳(91%)异常开放, 2耳阻塞; 清除功能试验示20耳(91%)清除时间延长, 2耳正常; 同时发现, 咽鼓管异常开放者平均放疗剂量为77Gy, 而咽鼓管正常者为76Gy, 差异不显著, 因此也认为咽鼓管异常开放与放疗剂量无关, 但与放疗后的时间有关, 放疗后的存活时间是影响咽鼓管异常开放的最主要因素。因此放射治疗对咽鼓管功能的影响因数不是单一的。

咽鼓管发挥生理功能的基本而又重要的条件之一就是粘液纤毛系统的输送功能完好, 其解剖学基础是粘液毯和纤毛的存在。粘液毯由黏膜下腺体和各种分泌细胞产生, 包括粘液层和纤毛周围液层。粘液纤毛系统输送功能的正常发挥, 除了要求纤毛细胞及其纤毛具有足够的密度、正常的摆动频率、幅度和纤毛间良好的继时性和协调性外, 更要求纤毛与粘液之间有良好的相互作用。并且表面活性物质、粘液素、水通道蛋白、溶菌素和乳铁蛋白等细胞分子在保证咽鼓管发挥正常生理功能起到一定作用。Alan^[11]以豚鼠做实验模型, 研究了在放射后鼓室粘膜的纤毛运动情况以试图进一步阐明放射后中耳渗出的机制, 发现无论近端粘膜还是远端粘膜, 纤毛的活动度均较未照射组明显下降, 但以远端为重。近端粘膜的杯状细胞上有许多胞浆突起及纤毛上散在分泌小滴。咽鼓管粘膜显示过度分泌状态, 包括杯状细胞中的空泡和纤毛上的大量分泌小滴, 还发现明显的上皮细胞空泡样变及散在脱落, 表皮下层可能由于水肿而有一定程度的增厚。远端粘膜的非纤毛细胞也有胞浆突起, 散在上皮脱落及基底膜破坏等表现。蒋爱云^[12]通过观察豚鼠咽鼓管鼓室粘膜受γ射线照射后损伤的显微形态学改变发现豚鼠耳颞部受60Gy γ射线照射后, 中耳腔内发生化脓性炎症, 随后局部出现肉芽组织及纤维组织, 对中耳传音功能造成难以恢复的损伤; 照射后鼓室粘膜比咽鼓管粘膜的损伤更严重; 咽鼓管、鼓室粘膜下组织微循环减少, 不利于上皮组织细胞的修复, 所以临床上放射性中耳炎治疗较困难可能与此有关。

头颈部肿瘤放射治疗后还可以引起放射性鼓膜穿孔、听骨链中断或硬化, 鼓膜粘连等导致传导性听力下降, 若继发感染还可以累及乳突。

3 内耳

头颈部肿瘤放射治疗后对内耳的损伤是学者们研究的重点, 主要表现是感音神经性耳聋。但是由于缺乏充分的病理检查证据, 放疗是否能引起内耳的损伤还存在较大的争议。

放射性内耳损伤引起的感音神经性耳聋主要表现为渐进性听力损失, 听力损失以高频为主。HenrietteB等^[13]报道了20例鼻咽癌患者放疗后听力损害情况, 发现高频区(4 000Hz)听力损失的程度与耳蜗受照射的剂量正相关, 且与患者的年龄以及放疗前的听力状况呈正相关。Wang等^[14]观察1组鼻咽癌患者放疗前后的听力状况, 发现接受66Gy~74Gy放射后3个月分别有91.9%和18.15%受放射耳0.5Hz~2.0 Hz和4 Hz骨导听阈提高10 db以上, 并随观察时间延长听力损害呈慢性、进行性加重; 放疗结束时8 Hz平均听阈提高10db。国内陆雪官^[14]研究发现低频段和高频段感音神经性耳聋的发生率分别为8%和42%, 即高频段感音神经性耳聋的发生率明显高于低频段, 与HenrietteB等文献报道的结果相一致^[13、15]。这可能是因为位于耳蜗基底膜附近的外毛细胞主要负责高频声波的传导, 而位于耳蜗顶部的内毛细胞负责传导低频声波。研究表明在内耳受到电离辐射后, 位于耳蜗基底膜附近的外毛细胞较其他部位损害严重, 导致高频段感音神经性耳聋的发生较低频段常见, 且程度严重^{[15, 16]}。

还有研究表明放射性内耳损伤存在延迟性。Bohne^[17]等经动物形态研究证实:常规分割剂量放射后三周耳蜗病变轻微, 两年后损伤加重。提示:电离辐射所致内耳损伤主要是一种迟发反应。杨新明^[16]研究豚鼠经辐射后3个月, 内耳变化处在早期阶段, 听力损害轻, 随时间的推移, 耳蜗功能和形态的损害逐渐加重。说明辐射对内耳的迟发作用可能导致不可逆的听力障碍。郭运凯^[18]观察放疗后患者表现高频听力损害为主, 放疗后5 a听力损害较放疗后1个月、1a和2a加重, 且部分患者明显影响日常语言交流, 表明随放疗后时间延长, 听力损害的严重程度增高。内耳损伤延迟的原因可能是放射致血管纹及其中微小血管的损伤, 产生微循环障碍引起。杨新明^[16]在实验中发现:辐射后8个月, 血管纹萎缩、变性, 毛细血管数目减少, 血管壁结构破坏等。由于血管纹细胞及毛细血管内皮细胞破坏, 细胞器如线粒体、溶酶体、内质网和高尔基体严重病变, 导致血-迷路屏障的形态结构损害, 引起内耳微循障碍。AlanG^[19]报道了1例鼻咽癌患者, 曾经先后2次放疗(第1次5 900 cGy, 第2次4 700 cGy), 放疗结束后6个月听力图为混合性听力损失, 放疗后5a, 感音神经性聋的成份明显加重。患者死后的病检示:肿瘤在内听道侵蚀了第八颅神经并合并有感染, 而耳蜗虽然接受了大剂量的放射仍完好无损。因此认为耳蜗对于放射线的耐受性比较大, 常规临床治疗的放射剂量不足以对之造成损伤。国内学者^{[20, 21]}也通过临床的观察发现放疗对内耳感音功能无明显影响。Esther Raaijmake^[22]分析出现这两种观察结果可能的原因有5个方面:①样本含量小, 研究的论证强度不够; ②研究的设计方案不同, 有回顾性研究, 有前瞻性研究, 后者在论证强度上大于前者; 有对照的研究论证强度大于无对照研究; ③随访的时间长短不同。通常认为放射线对耳蜗及听神经的损害存在延迟性和滞后性, 至少要1、5~2a才会表现出来。有的研究随访时间不够, 患者可能还未表现出来。而有的时间长达十多年, 因此老年性感音神经性聋就有可能成为一个混杂因素。④听力损失的标准不同。有的规定听力下降大于20 db才有听力损失, 而有的规定下降大于10db即有听力损失存在。⑤放射的方法及剂量的区别。

4 听神经传导通路

一般认为神经组织对射线的敏感性较低, 但在大剂量照射下, 也可引起神经细胞结构和功能的改变。早期神经周围和神经束膜内毛细血管充血、水肿和炎性细胞浸润压迫神经; 后期主要是间质纤维组织增生、瘢痕形成, 束膜内和束间血管改变, 造成神经纤维的缺血和绞窄性坏死, 产生不可逆的神经损害。近年从生理学实验及放疗经验中得到许多证据, 认为不应当再把中枢神经系统看作是耐辐射的组织。局部或全身受到一定剂量照射后数月或数年, 轻者出现较轻的脱髓鞘作用及脑循环的变化, 重者可发生弥散性脱髓鞘作用^[2]。头颈部肿瘤放射治疗中最常使用的照射野是耳前颞侧野和面颈联合野, 这样照射范围就不可避免的包括了听神经和脑干, 导致这些部位的放射性损伤, 患者多出现听力障碍、头昏和头痛等症状。脑干听觉诱发电位是一个敏感的特异性的检测蜗后病变的手段, 而且对听神经传导通路无侵犯性和干扰性。Lau^[22]等对鼻咽癌放疗后患者利用脑干听觉诱发电位进行前瞻性研究发现放疗后立即出现除IV波外所有波的绝对潜伏期显著延长, 持续至放疗后12个月。秦岭等报道^[23] 48例放疗前听觉脑干反应正常的鼻咽癌患者放疗后出现异常, 随访16例患者电测听10例异常, 听觉脑干反应13例异常, 说明放射线对外周听神经和脑干都产生了影响。脑干听觉诱发电位的这些变化显示不仅中耳和内耳有损伤并且也存在蜗后的病变。

5 颞骨

骨组织为迟发反应组织, 颞骨在接受放射后一方面可直接受到损伤, 特别是在表面皮肤发生放射损伤缺损后, 受到的放射剂量更大; 另一方面放射导致营养骨的血管发生狭窄或闭塞, 使骨组织营养障碍, 从而加重损伤, 以至骨细胞变性和死亡发生骨坏死, 同时成骨细胞因放射缺乏活性, 不能进行新生替代。这一阶段比较隐蔽, 不出现临床症状, 如果继发感染引起骨组织进一步损伤, 最终会出现骨坏死, 导致颞骨骨折、危及颅内重要器官和听觉平衡器官的功能。Lim^[24]报道鼻咽癌放疗后颞骨坏死可发生于外耳道、中耳乳突、迷路、岩骨、侧颅底, 严重的可并发脑脊液耳漏、颅内并发症甚至危及生命。区永康^[25]研究发现头颈部肿瘤放射治疗中出现颞骨坏死的, 对局限型行局部死骨刮除术能获得较好的疗效, 提高患者的生活质量; 弥漫型手术选择应慎重, 本病有进行性缓慢发展的可能需定期随访。

6 小结

随着医疗科学技术的发展, 头颈部肿瘤患者的生存率已经有大幅度提高, 而人们对康复后的生存质量有了更高的期望。如何减少在放射治疗中耳部副反应将在临床工作中受到越来越重视。