放射性核素内污染或重金属中毒后, 应用鳌合剂促排治疗是放射医学应急处理的主要措施, 但在排出体内放射性核素和重金属元素的同时, 也排出了体内的微量元素, 从而产生毒性症状。如促排药物DTPA(又名促排灵), 若临床使用时间较长, 会引起机体Zn2+、Mn2+的耗竭, 影响核酸和蛋白质的合成, 引起肝、肾、肠粘膜的损伤, 造血抑制和心血管系统的不良反应[1]。Fukud。等曾报道DTPA对大鼠心血管系统的急性效应[2], 可能与血钙、血钾浓度改变有关。8102、S186、8307、7603是我们研究的促排药物中效果较好的赘合剂。8102[3]、8307[4]、7603[5]对234Th、144Ce均有较好的促排效果, 8102还对铀有较理想的促排作用[6]; S186选择性对放射性铭中毒有较好的治疗效果, 其中8102、S186疗效高、毒性低, 亦无明显蓄积毒性[7, 8]。本文报道鳌合剂8102、S186等对犬心血管系统的影响, 为人体试用提供依据。
1 材料与方法 1.1 药物8102、S186、7603均由我室合成, 8307由上海医科大学药学院有机化学教研室合成提供, 临用时新鲜配制成PH=7的水溶液。
1.2 动物Beagle犬, 雄性, 体重7~9kg, 由上海医科大学动物部提供。
1.3 方法犬以3.5%戊巴比妥钠溶液静注麻醉后进行股动脉分离、插管, 然后连接于SJ-42型多导生理记录仪, 于给药前、给药后0.5, 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180分钟观察并记录犬的平均动脉压、EKG, 并定时取血, 按我们以前报道的用EDTA络合滴定法测定血刻清钙[9], 每组用犬2条。各鳌合剂均分别给予静注或肌注给药剂量100mg/kg, 7603降低给药剂量为50mg/kg。
2 结果 2.1 螯合剂对犬心血管系统的影响 2.1.1 静注鳌合剂对犬心血管系统的作用从表 1.2.3可见, 静脉给予8102、S186剂量100mg/kg时, 在观察的3小时内血压、心率、EKG给药前后均无明显变化, 仅于注入后30秒血压、心率、Q-T间期略有改变。
8307静注100mg/kg时, 血压于静注即(30秒)有较大幅度下降, 心率略有加快, 5分钟后恢复, EKG测定未观察到异常。
犬静注7603 100mg/kg时, 即刻出现呼吸加快、急促, 血压急骤下降, 由18.9kPa降至3.1kPa, 心率明显减慢, EKG出现S-T段显著压低, T波平坦, 出现心肌缺血的表现, 2~3分后呼吸停止, EKG出现T波倒置, 多发性室性早搏, 最后死亡。降低7603静注剂量50mg/kg, 仍出现呼吸即刻加快、血压明显下降, 心率加快、Q-T间期延长(0.06秒), T波由直立变为平坦, 但在5分钟后上述指标均恢复正常。
2.1.2 肌肉注射鳌合剂对犬心血管系统的影响分别肌肉注射与静注相同剂量的8102、S186、8307、7603等鳌合剂100mg/kg, 对犬的血压、心率、EKG均无影响。
2.2 整合剂对犬血钙、血钾的影响从表 4可见, 赘合剂8102、S186、8307给药剂量为100mg/kg时(即分别为0.21, 0.29和0.29mM), 在静注后5~15分, 血钙均出现不同程度的下降, 其中静注8102后血钙下降较明显。通常静注赘合剂后5分钟血钙降至最低水平, 随后逐渐回升, 一般在给药后30分钟血钙均可恢复正常水平。
静注上述鳌合剂后于5~15分钟内, 出现犬血钾略有升高, 但无明显变化。
肌肉给予8102、S186、8307、7603 100mg/kg时, 对犬血钙均无明显影响。
3 讨论实验结果显示了4种鳌合剂给药剂量(100mgk/g)为人用量的5倍时对犬血压、心率、EKG、血钙和血钾的影响。当肌肉注射鳌合剂时, 未观察到对上述指标的任何影响, 但在静脉给药时, 各鳌合剂对心血管系统的影响程度各异, 其中S186、8102、8307的副作用较小, 8102使血钙一过性明显降低, 8307使犬血压瞬时下降; 7603毒性较大, 静注即刻以上指标明显改变, 动物于2~3分钟后死亡。Fukada等曾报道DTPA对动物心血管系统的不良反应是由于血钙明显降低所致, 我们的研究也同样证实7603、8102、8307等鳌合剂对犬心血管系统的急性效应主要与血钙下降有关。例如, 静注7603 100mg/kg, 动物2~3分钟后死亡, 死前血压骤降, EKG呈现S-T段显著压低, T波平坦至倒置, 多发性室性早搏等, 在我们以前进行的7603急性中毒的解救研究中, 犬静注7603急性中毒死亡的症状主要为抽搐, 似为急性低钙所致, 若给予10ml10%葡萄糖酸钙, 静注7603总剂量达200mg/kg, 动物无任何不良反应[10]。本研究中肌注7603 100mg/kg, 对犬心血管系统无任何不良反应, 这与肌注时药物有一吸收过程, 血液中浓度不可能达到静注时的高浓度, 故血钙不会明显降低所致。在以前报道的狗的长期毒性试验中[10], 肌注7603 100mg/kg, 连续3个月, 未出现动物死亡, 也未发现心电图异常。由此可见, 以上4种鳌合剂若在人体试用或临床应急使用时, 肌肉给药不会引起心血管系统的不良反应。
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