机体氧化还原应激异常是衰老及多种疾病的重要因素, 因此, 氧化还原调控成为延缓衰老及多种疾病干预的重要途径。然而, 抗氧化的成功临床应用至今仍是很大挑战。如关于抗氧化剂在心血管健康方面的研究, HOPE研究(Heart Outcomes Prevention Evaluation) 中9 541被试每天服用400 IU维生素E, 历经4.5年, 结果令人失望: 没有降低心血管发病率, 没有降低糖尿病并发症, 而且对于已有心血管病或糖尿病的人群风险更高^[1]。另外, 一项耗时更长、被试对象更多的关于维生素E的研究, 从1992到2004年, 38 176名健康女性被试, 隔天服用600 IU维生素E, 跟踪研究结果表明: 被试的糖尿病、癌症及心脏系统疾病发生没有下降^{[2, 3]}。分析其失败背后可能原因, 主要有三个方面:

原因一是对氧化还原应激的生理功能认识不足。氧化还原应激是细胞和机体应激反应的重要形式, 通过氧化还原修饰特异调控生物大分子功能和信号转导及生理功能, 氧化应激不等于氧化损伤。如果把正常的氧化应激当做氧化损伤来抗氧化, 就达不到预想效果。如锻炼使肌肉线粒体产生活性氧促进线粒体新生, 增进健康。应用抗氧化剂维生素C则抑制锻炼诱导的线粒体新生, 抑制锻炼带来的耐力增强^[4]。人群试验也证明锻炼同时给予抗氧化剂抑制了锻炼给人带来的促进健康效应^[5]。本课题组最近的研究也发现, 在线虫模型中锻炼能增加肌肉内质网氧化力, 缓解衰老过程的内质网还原应激, 从而促进健康衰老^[6]。

原因二是抗氧化过度, 引起还原应激(reductive stress), 结果适得其反。典型例证就是转录因子Nrf2 (NF-E2-related factor 2) 的过度激活带来的不良反应。Keap1 (Kelch-like ECH-associated protein 1) 作为Nrf2调控分子, 与其结合促进其降解。研究发现, Keap1基因敲除小鼠导致过多Nrf2进入细胞核, 引起还原应激, 小鼠不能存活; 而同时敲除Nrf2解除其过度激活导致的还原应激, 可以保持小鼠存活^[7]。另一项研究报道Nrf2激活抑制Bach1降解, 促进肺癌转移^[8]。同样, 研究发现抗氧化剂也能通过增加Bach1稳定性促进肺癌转移^[9]。可见, 过度抗氧化也会带来风险。

原因三是抗氧化策略缺乏特异性, 这也是最根本、最普遍的原因。设计抗氧化策略之前, 是否考虑如下相关问题: ①抗氧化干预是针对什么氧化还原活性分子(species)？活性氧、活性氮或其他原子为中心的活性粒子反应活性和功能等可能很不相同, 干预的结果亦不同。很多抗氧化策略只说明清除ROS (reactive oxygen species), 越来越多氧化还原生物学领域专家提出不能再用ROS笼统描述氧化还原分子, 而需要指明是哪种特定氧化还原分子^[10]。②在什么时程干预(time)？研究表明, 生物体在不同的细胞周期、昼夜节律、不同季节、生命的不同阶段或疾病的不同进程, 氧化还原状态均不同, 如ApoE 4/4和ApoE 3/4-基因携带者是一类患阿尔茨海默症(AD) 的高风险人群, 这些患者在发展为AD之前体内均为显著还原应激状态, 推测这类AD患者发病进程与还原应激密切相关^[11], 提示不同干预时机应该采取不同干预策略, 才能取得理想干预效果。③对什么组织、细胞或细胞器进行氧化还原干预(place)？一个细胞内的不同细胞器氧化还原状态差别很大, 内质网和细胞膜比较偏氧化, 细胞质比较偏还原, 因此, 对一个细胞进行氧化还原调控都要考虑到细胞器的特异性, 不同细胞和不同组织差别就更要考虑。④干预到什么水平(level)？氧化还原应激有的在生理水平发挥信号作用, 有的可能在病理水平发挥损伤作用, 前者称为oxidative eustress, 后者称为oxidative distress, 要针对不同情况采取不同调控策略^[12]。⑤特异的干预靶点是什么(target)？氧化还原调控是一个网络, 氧化还原活性小分子通过氧化还原修饰特异调控不同生物大分子功能, 研究者不仅要检测氧化还原水平变化, 更要进一步研究这些小分子的作用靶点是什么。明确特异功能靶点进行精准调控非常重要。此外, 不同个体氧化还原的基础特征也会有很多不同, 抗氧化应用效果会非常不同, 这也是很多抗氧化剂应用结果不一的重要原因。

针对上述三方面原因, 未来氧化还原调控策略要利于行使氧化还原应激介导的生理功能, 要避免过度抗氧化及还原应激造成氧化还原损伤, 要充分考虑氧化还原调控的特异性。经过长期的思考和文献调研, 本课题组提出了精准氧化还原(precision redox) 的概念, 提出细胞和机体具有精准氧化还原属性, 并在此基础上提出精准氧化还原调控的5R原则, 即氧化还原调控要做到right species、right time、right place、right level和right target, 精准氧化还原调控是未来抗氧化药物发展的关键^[13]。

Right species意指选择正确的氧化还原分子进行干预, 可以针对活性氧和活性氮等氧化还原活性小分子, 也可以针对氧化还原酶等大分子。Right time意指选择正确的时间和特定的生物过程进行氧化还原干预, 如针对衰老不同阶段或疾病的不同进程, 氧化还原干预策略都可能不同。Right place意指氧化还原干预的部位要精准, 精准到组织、细胞甚至细胞器。Right level意指氧化还原干预的水平和程度要合适, 促进生理功能的要有利于维持其信号水平, 利用氧化还原杀伤作用时要达到氧化损伤水平。Right target意指要有精准的氧化还原干预靶点和对象, 蛋白、脂类和核酸的氧化还原干预有很多不同, 对不同个体的干预也效果不同。本研究团队的近期研究^[14]表明, 衰老过程中内质网还原应激促进了衰老; 而通过特异精准地提高内质网氧化力成功延缓了细胞衰老, 为基于精确氧化还原调控的抗衰老的理论提供了一个范例。未来要实现精准氧化还原调控, 需要发展精准的检测氧化还原状态的方法和氧化还原状态的定量系统评估方法^[15]。最近发表的工作对心肌缺血再灌过程进行了22个参数的redox profiling的分析, 更全面地反映了氧化还原变化特征, 代表了未来氧化还原状态评价的趋势^[16]。

Sies等^[10]在其最近的综述中引用本课题组的关于精准氧化还原调控文章并指出“a horizon is opening for ‘precision redox medicine’”。是的, 精准氧化还原调控正开启！相信随着氧化还原生物学与医学的基础研究深入及氧化还原在体定量检测等技术方法发展, 随着多种生命科学技术的发展和对生命体和生命过程的氧化还原精准属性的认识深入, 精准氧化还原调控必将真正在促进生命健康方面成功发挥作用。