2018, Vol. 53
2. 中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所神经科学中心, 北京 100050
2. Neuroscience Center, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China
脑卒中具有高发病率、高致残率和高死亡率的特点, 是目前导致我国居民死亡的首位病因。缺血性卒中是脑卒中最普遍的疾病亚型, 其发生率占据脑卒中患者总数的87%[1]。脑卒中发生后, 位于梗死核心区的细胞发生不可逆损伤, 被认为是不可修复的区域。常规治疗手段如增加侧支循环、改善神经功能等, 均不能修复梗死核心区的神经功能[2]。
干细胞是一类具有自我更新功能, 具有多分化潜能的细胞。依据其来源、发育阶段和分化趋势的不同, 可分为成体干细胞和胚胎干细胞。发生缺血性卒中后, 不仅内源性神经干细胞被激活, 骨髓中的造血干细胞等也会发生向缺血脑组织迁移的现象, 来促进血管新生和神经发生, 参与受损区域的修复。目前治疗脑卒中的干细胞包括胚胎干细胞、人脐带血细胞、骨髓干细胞(bone marrow stem cells, BMSCs)和人脂肪组织间充质细胞等。大量研究表明, 不同来源的干细胞移植对脑缺血引发的损伤均有显著疗效[3]。干细胞移植是继传统疗法后的一种新型脑卒中治疗方法[4]。该方法打破了缺血性卒中神经损伤不能恢复的传统观点[5]。
脑卒中后缺血组织能够诱导干细胞动员、定向移动及分化, 而这些功能依赖于缺血脑组织微环境中的调控, 基质细胞衍生因子-1α (stromal cell-derived factor-1α, SDF-1α)及其相应受体CXC趋化因子受体4 [chemokine (C-X-C motif) receptor 4, CXCR4]作为这种特异性调控信号的代表, 在干细胞修复神经功能的过程中发挥着重要作用[6]。SDF-1α不仅可以定向趋化干细胞到达损伤部位发挥修复功能, 还可以促进细胞因子和生长因子的释放来增加干细胞的修复能力。本文就SDF-1α/CXCR4在干细胞修复缺血性脑卒中的作用进行综述, 从而为提升干细胞治疗缺血性卒中的疗效提供部分理论基础。
1 SDF-1α/CXCR4的生物学特性1993年, Tashiro等[7]从鼠骨髓基质细胞中成功克隆了SDF-1, 并在随后的研究中发现SDF-1对于淋巴前体细胞的生长分化有重要作用, 又将其称作前B淋巴细胞生长刺激因子[8]。
SDF-1 (又名CXCL12)属于CXC趋化因子超家族, 是一种具有6个亚型(α、β、γ、δ、ε、ζ)的小分子蛋白, 分子质量约8~12 kDa[9]。SDF-1普遍表达在脊椎动物组织中, SDF-1的所有异构体都具有同一拓扑结构: N端为3~8个可变动的氨基酸、一个10~20个氨基酸的N端环状残基、外有一个α螺旋和3个反向平行的β折叠及一个C末端螺旋[10]。相比于其他亚型, SDF-1α表达广泛, 在各个组织中起着不同的作用[11]。目前的研究中, SDF-1α主要受体为CXCR4和CXCR7, 其中CXCR4一直为研究中的重点。
CXCR4是一种与G蛋白偶联介导的7次跨膜受体, 并普遍表达在各个组织中, 其中包括胚胎生殖细胞、成熟神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞[12]。SDF-1和CXCR4特异性结合是SDF-1发挥生物学效应的基础, SDF-1和CXCR4进行特异性结合后, 使CXCR4形成二聚体, 空间构象进而改变, 从而通过与其相偶联的G蛋白等转化为多种生物信号, 来影响细胞的迁移、分化、增殖以及神经发生等生物学行为[13]。SDF-1α和CXCR4结合后可以激活多条下游信号, 如磷酸肌醇3激酶(phosphoinositide-3-kinase, PI3K)-Akt信号通路、JAK-STAT信号通路以及激活Ga2+离子依赖络氨酸磷酸激酶等来促进干细胞迁移、分化以及血管新生。
在动物发生卒中后, SDF-1α首先由被激活的星形胶质细胞和血管内皮细胞分泌。局部低氧的微环境能够上调低氧诱导因子-1 (hypoxia-inducible factor-1, HIF-1)的转录, 进而调节血管内皮细胞SDF-1α基因的表达, 从而导致SDF-1α在缺血组织中的含量升高[14]。在缺血环境中, 干细胞细胞膜上CXCR4受体表达增加, 而SDF-1α在缺血组织中高表达形成浓度梯度, 使得干细胞往高浓度SDF-1α处移动, 移动的骨髓细胞部分可以进行分化增殖, 另一部分参与血管新生, 并共同释放细胞因子和生长因子使损伤组织得到恢复。
2 SDF-1α/CXCR4介导干细胞治疗缺血性卒中 2.1 骨髓干细胞骨髓干细胞是由多种细胞组成, 其中造血干细胞(hematopoiettic stem cells, HSCs)和内皮祖细胞(endothelial-progentiorcell, EPCs)在干细胞实验中被研究的最多, 除此之外还有间质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)被广泛应用于干细胞治疗中[15]。
SDF-1α对于BMSCs所表达的CXCR4受体是一种关键性趋化因子。在干细胞迁移过程中, SDF-1α/ CXCR4轴起着必不可少的作用。当SDF-1α被分泌后, 干细胞从骨髓中转移至血液来替换血细胞, 之后迁移至损伤组织[16]。在粒细胞集落刺激因子的作用下, 中性粒细胞弹性蛋白酶会被激活, 然后导致骨髓基质细胞中的SDF-1α从与膜结合的形式中裂解, 与此同时骨髓干细胞中的CXCR4大量表达。血浆中SDF-1α浓度的升高能够激活骨髓微环境中的金属基质蛋白酶-9 (matrix metalloproteinase-9, MMP-9), 促进可溶性kit配体的释放, 而可溶性kit配体又可以进一步促进SDF-1α的上调来增加细胞动员[17]。
2.2 造血干细胞HSCs是所有造血细胞与免疫细胞的起源, 主要用来维持机体的造血功能。同时, HSCs也是多功能的干细胞, HSCs不仅可以向红系、粒系、巨核细胞系、淋巴细胞分化, 还可分化为肌肉细胞、肝细胞及神经细胞等。在骨髓、外周血和脐血中都可以发现HSCs[18]。HSCs也最早用于疾病治疗, 常用于造血系统疾病的治疗。
SDF-1α是目前对于HSCs研究最多的趋化因子, 其在骨髓和外周血液间的浓度梯度可以诱导HSCs的迁移, 降低骨髓中SDF-1α的浓度以及增加外周血液中的浓度均可以引发HSCs的动员[19]。Chen等[20]利用AMD3100 (CXCR4拮抗剂)干扰小鼠HSCs动员, 在供体小鼠骨髓移植2 h前给予AMD3100发现, 给药组中的供体细胞数目比非给药组高, 之后对供体小鼠连续给药1周后, 供体细胞数增加更多, 提示当CXCR4被拮抗后, 干扰了SDF-1α/CXCR4轴的生物学作用, 从而丧失了对HSCs的趋化功能, 使得HSCs释放入血。SDF-1α参与HSCs从骨髓扩散到外周血液中, SDF-1α在梗死核心区的半暗带中表达增加, Shyu等[21]在原代皮层细胞的H2O2神经毒性损伤模型中, 发现SDF-1α能够调节神经营养因子的表达来发挥神经保护作用, 在大鼠脑内注射SDF-1α可以减少细胞凋亡蛋白从而减少梗死面积、改善运动功能, 在脑缺血的绿色荧光蛋白嵌合小鼠中, SDF-1α的注射增加了BMSCs的靶向移动, 并且在缺血性脑卒中的大鼠模型中, 注射SDF-1α能够增加缺血性皮层血管密度从而增强了脑局部血流, 因此, 脑内注射SDF- 1α能够对神经毒性损伤起保护作用, 并可以增加BMSCs的靶向运输从而减少梗死体积并改善神经可塑性。
2.3 内皮祖细胞EPCs是指1997年Asahara等首次从外周血液中分离出的CD34+细胞[22]。在随后的研究中发现, 脐带血、肺、血管壁周围及骨髓都存在有EPCs。在Asahara等[23]的研究中, 缺血梗死区域的新生血管中发现了人脐血细胞中的EPCs, 提示人脐血中的EPCs也参与缺血后新生血管的形成。Griese等[24]在利用动物损伤的血管壁移植EPC细胞群的研究中, 进一步提示了EPCs有利于损伤的血管壁修复。在发生脑缺血后, EPCs迅速地被动员, 随着外周血液迁移至缺血组织, 参与血管新生[25]。在脑卒中模型中, 移植EPCs可以明显改善脑血管密度, 增加脑血流和神经功能恢复[26]。
SDF-1α在EPCs募集的功能上已经得到了广泛的研究。在EPCs表面表达的CXCR4载体使得EPCs能够向具有高浓度SDF-1α的损伤区域移动。Tu等[27]在发现具有高活性乙醛脱氢酶的EPCs (high activity of aldehyde dehydrogenase, Alde-High EPCs)相比低活性乙醛脱氢酶EPCs对于缺血组织有更好的治疗作用基础上, 通过对Alde-High EPCs同微泡衍生的Alde-Low EPCs共培养, 观察到CXCR4和SDF-1α都显著升高, 而在Alde-Low EPCs中, CXCR4是通过由shRNA介导的HIF-2α来抑制, 而不是HIF-1α下调所导致的, 并在染色质沉淀中观察到HIF-2α能够与CXCR4基因的启动子结合, 在用shRNA处理的Alde-Low EPCs基本丧失向缺血组织迁移的能力, 从而说明SDF-1α/CXCR4在诱导EPC向缺血组织迁移的过程中, HIF-2α具有关键性作用。脑卒中患者中女性比例远小于男性, Hu等[28]发现黄体酮在此现象中有着重要作用, 黄体酮可以通过增加外周循环中的EPCs, 从而改善神经功能恢复。Yu等[29]利用不同浓度的黄体酮处理从骨髓单核细胞中分离的EPCs, 发现EPCs的活性同黄体酮浓度成正比关系, 而流式细胞仪和Western blot的检测发现黄体酮处理的EPCs中, CXCR4的表达并未有明显变化, 而SDF-1相比于空白组有显著性变化, 提示黄体酮是通过影响SDF-1, 从而影响EPCs活性。在黄体酮处理的EPCs中, 分别单独加入CXCR4抑制剂和PI3K抑制剂后, EPCs的活性都显著减弱, 提示黄体酮通过促进SDF-1/ CXCR4/PI3K/pAkt通路, 来影响EPCs的活性。在治疗缺血性卒中时, 单一因素治疗存在其限制性, Hu等[30]在大鼠中建立大脑中动脉梗死(middle cerebral artery occlusion, MCAO) 24 h后, 在侧脑室组注射装载有血管生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)和SDF-1基因的病毒载体, 发现VEGF165和SDF-1主要表达在梗死核心区, 两者的共表达能够有效改善梗死体积, 除此之外, VEGF165和SDF-1的共表达还能够改善脑血流再灌注, 促进血管新生。Shao等[31]根据西汀类药物可以促进前体细胞的动员以及SDF-1能够诱导前体细胞的移动的原理, 采用两者联合使用, 在体内实验中发现EPCs数量增加, 细胞增生且血管密度增加, 血管新生增多; 在离体实验中, 证明了SDF-1能够增加前体细胞定向迁移和增生, 减少EPCs凋亡, 通过激活Akt/NOS细胞通路上调MMP-2和MMP-9表达来修复缺血组织。
2.4 间质干细胞Friedenstein等[32]通过对细胞分离液进行离心, 首次提取到一种具有贴壁特性的纤维细胞, 即MSCs。MSCs在缺血性脑卒中模型中能够改善神经功能[33]。将骨髓干细胞中的MSCs和星形胶质细胞共培养, MSCs可以同星形胶质细胞分化为同一细胞系, 且在脉络丛上皮细胞诱导的情况下, 相比于空白组有更高的比率转化为多巴胺神经元细胞[34]。
在MSCs治疗心血管疾病的近期研究中, 移植MSCs不但可以参与受损区域的细胞分化, MSCs还可以通过分泌生长因子和细胞因子, 如脑源性营养因子、神经生长因子、VEGF等, 对损伤组织进行修复。Nakajima等[35]通过将大鼠造成急性脑缺血再灌注模型后, 采用静脉移植MSCs, 发现移植的MSCs能够在损伤区域过表达IL-10, 从而抑制炎症反应对缺血组织发挥保护作用。
在组织发生缺血缺氧时, 损伤组织可分泌炎症因子, 从而刺激BMSCs内部的CXCR4转移到细胞表面, SDF-1α对BMSCs表面的CXCR4有极强的化学吸引作用, 和CXCR4特异性结合后可以介导BMSCs定向迁移和归巢[36]。Sheng等[37]对新生小鼠制造缺血缺氧模型后, 提取造模之后脑组织的上清液与原代细胞培养的BMSCs在Transwell的双室培养体系中共同培养, 检测中发现BMSCs模型组脑组织上清液有明显的细胞迁移, 且采用ELISA检测发现脑组织上清液中的SDF-1有显著性升高, 与此同时BMSCs中CXCR4发生高表达, 从而说明SDF-1/ CXCR4轴对于BMSCs在缺血缺氧环境下迁移过程具有重要作用。Zhu等[38]对大鼠制备缺血再灌注模型后, 尾静脉移植人骨髓间充质干细胞, RT-PCR检测到BMSCs中有CXCR4 mRNA的表达, 免疫细胞化学染色观察到CXCR4主要表达在BMSCs的胞膜和胞浆, 在损伤大鼠的脑组织中SDF-1 mRNA的表达显著高于假手术组, 通过静脉移植的BMSCs主要分布在SDF-1高表达的缺血半暗区, 研究充分说明了SDF-1/CXCR4轴能够诱导MSCs向损伤区域移动。SDF-1还可以通过促进MSCs分泌VEGF等细胞因子来促进血管新生[39]。
2.5 神经干细胞神经干细胞(neural stem cells, NSCs)是一类存在于中枢神经系统能够自我更新的多潜能细胞, NSCs可分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞[35]。NSCs作为一类具有治疗潜力的细胞, 拥有如下特征:能够自我维持和更新; 具有多向分化潜能; 拥有对损伤和疾病具有反应能力; 有迁移功能[40]。NSCs主要存在于侧脑室下区(subventricularzone, SVZ)和海马齿状回的颗粒下层[41]。成年哺乳动物的NSCs通常处于静息状态, 当发生病变或某些刺激后, NSCs可在相应的趋化因子动员下, 迁移至损伤组织, 进而分化来进行治疗[42]。Sharp等[43]发现在脑缺血模型中, NSCs数量会在双侧齿状回有明显的升高。由于NSCs在脑中存在的数量有限, 不能对受损脑组织充分修复, 目前利用NSCs治疗缺血性脑卒中的重点:增强内源性NSCs的增殖, 发挥到最大效果; 利用外源性NSCs移植进行治疗。
SDF-1α和CXCR4在发育和成熟的中枢神经系统中都有结构性表达。在胚胎发育期, CXCR4出现高表达, 而成年时期保持低水平表达, 且主要在皮质、海马神经元和室管膜细胞上表达; 同样地, SDF-1在成年时期也保持低表达。Imiyola等[44]发现了由损伤部位分泌的SDF-1能够使NSCs定向移动。Robin等[45]在此基础上, 发现从正常成年SVZ中提取的神经元前体细胞在卒中环境下的迁移相比于正常环境有显著性差异, 免疫荧光显示在卒中状态下迁移的神经元前体细胞中的CXCR4和SDF-1表达有显著性上升, 虽然脑卒中状态能够增加SDF-1α的分泌, 但是在抑制CXCR4的表达后, 同样会使神经元前体细胞的迁移被阻断, 而单独增加SDF-1α的分泌可以诱导神经元前体细胞定向移动, 提示SDF-1α/CXCR4轴在NSCs的迁移过程中有重要作用。Liu等[46]发现在CXCR4过表达的情况, 若是采用siRNA干扰SDF-1的表达, NSCs的迁移仍会受到抑制, 证明SDF-1/ CXCR4需要共同作用, 才能促使NSCs的定向迁移。在缺血状态下, 梗死核心区能够大量分泌SDF-1, 从而使得损伤组织附近的SDF-1的浓度升高, 这种现象所产生的浓度差, 为NSCs的定向移动提供了条件。SDF-1/CXCR4轴治疗缺血性卒中不仅通过NSCs的定向迁移, 还可以促进其分化。Gong等[47]在离体实验中, 对ERK1/2和PI3K进行抑制, NPCs的增殖明显减少, 这些结果提示SDF-1/CXCR4通路可以激活下游的ERK1/2和PI3K来影响NPCs的增殖。Luo等[48]认为SDF-1/CXCR4通路能够诱导NSCs增殖和迁移, 但并不能促进其分化。Kong等[49]在研究川穹治疗缺血性卒中的过程中, 发现川穹通过影响SDF-1/CXCR4/PI3K/Akt信号通路来增加神经干细胞的增殖, 并诱导NPCs向梗死区域迁移。
3 展望SDF-1α/CXCR4在成体神经发生中有着重要的作用, 它不仅可以促进干细胞的迁移、增殖和分化, 还可以介导轴突生长和髓鞘再生。目前研究已经表明, SDF-1α/CXCR4能够介导神经发生和血管新生, 这些功能对于脑卒中后的恢复有着重要作用。所以进一步了解SDF-1α的表达和功能, 能够有助于制定脑卒中后治疗的策略。尽管现在对于SDF-1已有很多研究, 但是仍有许多问题没有得到阐明, 比如不同的细胞类型在不同情况下, SDF-1α/CXCR4的激活情况以及它的下游是如何产生的影响, SDF-1α/CXCR4对神经生长因子的具体调控方式。以上都需要更多的体内体外实验来进行探索及验证, 以此为依据来进一步提高干细胞治疗的效果, 亦或单一影响SDF-1α/CXCR4, 将其发展成新的治疗目标来促进脑卒中后的恢复。
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