三七叶中的新三萜皂苷

引用本文

LIU Xin-yi, MA Jie, LI Chuang-jun, CHEN Fang-you, ZHANG Dong-ming. New triterpenoid saponins from the leaves of Panax notoginseng[J]. Acta Pharmaceutica Sinica, 2017, 52(9): 1432-1436. 复制到剪切板

刘欣宜, 马洁, 李创军, 陈芳有, 张东明. 三七叶中的新三萜皂苷[J]. 药学学报, 2017, 52(9): 1432-1436. 复制到剪切板

三七叶中的新三萜皂苷

刘欣宜, 马洁, 李创军, 陈芳有, 张东明

中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 天然药物活性物质与功能国家重点实验室, 北京 100050

收稿日期: 2017-05-15; 修回日期: 2017-06-18

基金项目: 国家自然科学基金重大项目（NNSFC 81630094）；重大协同创新项目-重大前沿研究，天然药物系统创新与应用研究（CAMS-I2M-1-010）；中国医学科学院医学与健康科技创新工程，重大协同创新项目药用资源库（2016-12M-2-003）

^*通讯作者: 张东明, Tel/Fax:86-10-63165227, E-mail: zhangdm@imm.ac.cn

摘要: 采用HPD100大孔树脂、硅藻土、硅胶、ODS制备色谱等色谱分离方法，从三七叶中分离得到5个化合物，通过光谱分析和化学方法对其进行结构鉴定，确定其分别为：3-O-β-D-glucopyranosyl-（1→2）-β-D-glucopyranosyl-12β，23（R）-epoxydammara-24-ene-3β，6α，20（S）-triol 20-O-α-L-arabinofuranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside（1）、3-O-β-D-glucopyranosyl-（1→2）-β-D-glucopyranosyl-12β，23（R）-epoxydammara-24-ene-3β，6α，20（S）-triol 20-O-α-L-arabinopyranosyl-（1→6）-β-D-glucopyranoside（2）、notoginsenoside FP2（3）、gypenoside Ⅸ（4）和ginsenosideRg1（5）。其中，化合物1、2为新化合物，分别命名为notoginsenoside Fh8、notoginsenoside Fh9。

关键词: 三七化学成分三萜皂苷

New triterpenoid saponins from the leaves of Panax notoginseng

LIU Xin-yi, MA Jie, LI Chuang-jun, CHEN Fang-you, ZHANG Dong-ming

State Key Laboratory of Bioactive Substance and Function of Natural Medicines, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College, Beijing 100050, China

Abstract: Five triterpene saponins were isolated from the aqueous extract of the leaves of Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen via various chromatographic approaches, including HPD-100 macroporous resin, silica gel, reverse phase C₁₈ and so on. Spectroscopic and chemical methods were used to elucidated their structures, which were determined to be 3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol 20-O-α-L-arabinofuranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (1), 3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol 20-O-α-L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (2), notoginsenoside FP2 (3), gypenoside Ⅸ (4), ginsenoside Rg1 (5). Compounds 1 and 2 are new compounds and named as notoginsenoside Fh8 and notoginsenoside Fh9.

Key words: Panax notoginseng chemical constituent triterpenoid saponins

三七[Panax notoginseng (Burk.) F.H.Chen]为五加科(Araliaceae)人参属多年生草本植物, 其根部经炮制后即为我国传统名贵中药“三七”, 具有散瘀止血、消肿定痛的功效, 药用历史悠久。近现代研究表明, 三七中的主要生物活性成分为达玛烷型三萜皂苷, 三七总皂苷在多种体内实验中显示出保护心肌细胞^[1]、降血脂^[2]、抗抑郁^[3]等生物活性。由于三七植物的传统用药部位是根茎, 为了更好地开发我国珍贵中药材资源, 进一步寻找活性成分, 本课题组对采自云南省文山州的三七茎叶进行了化学成分研究, 从中分离得到5个化合物, 并鉴定为3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol 20-O-α-L-arabinofuranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (1)、3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol 20-O-α-L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (2)、notoginsenoside FP2 (3)、gypenoside Ⅸ (4)和ginsenoside Rg1 (5)。其中化合物1、2为新化合物, 结构见图 1。

Figure 1 Structures of compounds 1 and 2

化合物1 白色无定形粉末。HR-ESI-MS m/z: 1 075.571 3 [M-H]^- (计算值: 1 075.569 4), 确定分子式为C₅₃H₈₈O₂₂, 不饱和度为10。红外光谱显示其结构中存在羟基(3 375 cm^-1)、双键(1 648 cm^-1)、醚键(1 080 cm^-1)等特征信号峰。

¹H NMR (600 MHz, C₅D₅N)的高场区显示8个角甲基信号δ_H 0.93 (3H, s, H-18)、0.82 (3H, s, H-19)、1.48 (3H, s, H-21)、1.66 (3H, s, H-26)、1.83 (3H, s, H-27)、1.28 (3H, s, H-28)、1.11 (3H, s, H-29) 和1.15 (3H, s, H-30), 低场区显示4个糖端基氢信号δ_H 4.95 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-1')、5.39 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-1'')、5.13 (1H, d, J = 7.7 Hz, H-1''')、5.70 (1H, br s, H-1''''), 提示其为含有4个糖的三萜皂苷; ¹H NMR显示1个烯氢信号δ_H 5.53 (1H, d, J = 7.6 Hz, H-24), 提示其结构含有一个双键。结合化合物1的10个不饱和度, 说明苷元结构含有5个环。

结合HSQC谱图, 完成对碳氢信号的归属(表 1), 可以得知¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N)显示的53个碳信号中, 其中30个是苷元碳信号, 包括8个甲基信号δ_C 15.5 (C-18)、16.5 (C-19)、24.9 (C-21)、25.7 (C-26)、19.0 (C-27)、28.1 (C-28)、16.6 (C-29)、17.1 (C-30), 4个连氧碳δ_C 88.8 (C-3)、79.8 (C-12)、82.0 (C-20)、72.8 (C-23), 1对双键碳δ_C 129.2 (C-24)、131.2 (C-25)。通过与文献^[4]对比, C-1~20与原人参二醇型的核磁谱数据类似, 可推断苷元是达玛烷型三萜, 但17位上的侧链不同。HMBC谱图显示, H-23和C-12有远程相关, 由于这两个碳都是连氧碳, 可推断它们之间有醚键相连, 形成一个含氧七元环, 符合不饱和度给出的线索。NOESY谱图显示H-23与H-12有相关, 确定H-23与H-12顺式。通过与文献^{[5, 6]}数据对比, 化合物1的苷元与人参皂苷La、人参皂苷Rh18相同, 为12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol。

Table 1 ¹H NMR (600 MHz) and ¹³C NMR (150 MHz) data in pyridine-d₅ for compounds 1 and 2. ^*Overlapped

Position	1		2
Position	δ_H	δ_C	δ_H	δ_C
1	1.49^*	39.4	1.49^*	39.4
	0.78, m		0.81^*
2	2.21, m	26.8	2.21, m	26.8
	1.82, m		1.85, m
3	3.27, dd (11.7, 4.3)	88.8	3.26, dd (11.8, 4.4)	88.9
4	-	39.7	-	39.7
5	0.62, d (9.8)	56.4	0.67, d (11.5)	56.3
6	1.43^*	18.4	1.47^*	18.5
	1.34^*		1.38^*
7	1.34^*	35.2	1.40^*	35.2
	1.16^*		1.20^*
8	-	39.8	-	39.8
9	1.45^*	50.6	1.48^*	50.6
10	-	37.1	-	37.1
11	1.91, m	30.1	1.92, m	30.1
	1.36^*		1.39^*
12	3.67, td (10.3, 4.7)	79.8	3.70, td (10.4, 4.9)	79.6
13	1.59, t (10.9)	49.8	1.58, t (10.7)	49.8
14	-	51.4	-	51.3
15	1.49^*	32.5	1.48^*	32.6
	1.14^*		1.09^*
16	2.38, m	25.6	2.28, m	25.6
	2.13, m		2.13, m
17	3.20, td (10.8, 4.2)	46.5	3.20, td (10.9, 4.3)	46.7
18	0.93, s	15.5	0.95, s	15.5
19	0.82, s	16.5	0.82, s	16.5
20	-	82.0	-	82.1
21	1.48, s	24.9	1.50, s	24.5
22	2.86, br d (16.0)	52.0	2.82, br d (15.7)	52.0
	2.25, m		2.26, m
23	4.84, m	72.8	4.86, t (8.6)	72.5
24	5.53, d (7.6)	129.2	5.54, d (7.7)	129.3
25	-	131.2	-	131.1
26	1.66, s	25.7	1.68, s	25.7
27	1.83, s	19.0	1.83, s	19.0
28	1.28, s	28.1	1.29, s	28.1
29	1.11, s	16.6	1.08, s	16.9
30	1.15, s	17.1	1.12, s	16.7
1'	4.95, d (7.7)	105.1	4.92, d (7.7)	105.1
2'	4.26^*	83.5	4.26^*	83.5
3'	4.34^*	78.3	4.34^*	78.4
4'	4.04^*	72.3	4.11^*	71.7
5'	3.96^*	78.2	3.95^*	78.1
6'	4.59^*	62.7	4.58, m	62.7
	4.51, m		4.50^*
1''	5.39, d (7.7)	106.1	5.39, d (7.7)	106.1
2''	4.16^*	77.2	4.15^*	77.2
3''	4.27^*	78.0	4.27^*	78.0
4''	4.17^*	71.7	4.18^*	72.0
5''	3.94^*	78.4	3.95^*	78.3
6''	4.49^*	62.9	4.49^*	62.9
	4.37^*		4.37^*
1'''	5.13, d (7.7)	99.3	5.11, d (7.7)	99.3
2'''	3.97^*	75.3	3.94^*	75.3
3'''	4.21^*	78.8	4.22^*	78.9
4'''	4.38^*	71.7	4.38^*	71.7
5'''	4.13^*	76.6	4.12^*	76.7
6'''	4.82^*	69.2	4.75, dd (11.1, 2.2)	70.3
	4.12^*		4.33^*
1''''	5.70, s (br.)	110.4	4.94^*	105.7
2''''	4.98^*	83.6	4.49^*	72.2
3''''	4.87^*	79.0	4.20^*	74.4
4''''	4.78, m	85.9	4.33^*	69.0
5''''	4.36^*	62.6	4.33^*	66.4
	4.24^*		3.78, d (10.1)

Table 1 ¹H NMR (600 MHz) and ¹³C NMR (150 MHz) data in pyridine-d₅ for compounds 1 and 2. ^*Overlapped

通过¹H-¹H COSY和TOCSY谱图分析, 完成对4个糖的核磁信号的准确归属(表 1), 表明结构中含有3个六碳糖和1个五碳糖。化合物1用盐酸水解, 得到糖部分, 制备三甲基硅烷化衍生物, 进行气相色谱检测, 与D-葡萄糖、L-阿拉伯糖的三甲基硅烷化衍生物的气相色谱保留时间一致, 确定糖为D-葡萄糖、L-阿拉伯糖。H-1'、H-1''和H-1'''的氢谱偶合常数提示它们为β构型, H-1''''是宽单峰, 说明为α构型。

HMBC谱显示H-1'和C-3、H-1''和C-2'、H-1'''和C-20、H-1''''和C-6'''之间有远程相关, 说明C-1'连在苷元的3位上, C-1''连在Glc'的2位上, C-1'''连在苷元的20位上, C-1''''连在Glc'''的6位上。通过以上分析最终可确定化合物1的结构是3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol 20-O-α-L-arabinofuranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (图 1), 命名为notoginsenoside Fh8。

化合物2 白色无定形粉末。HR-ESI-MS m/z: 1 075.571 6 [M-H]^- (计算值: 1 075.569 4), 确定分子式为C₅₃H₈₈O₂₂, 不饱和度为10。红外光谱显示其结构中存在羟基(3 392 cm^-1)、双键(1 647 cm^-1)、醚键(1 081 cm^-1)等特征信号峰。¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N)显示53个碳信号, 由HSQC谱图, 完成对碳氢信号的归属(表 1), 结合核磁数据和高分辨质谱可推断, 化合物2的苷元和化合物1的苷元相同, 且同样含有4个糖, 其中3个葡萄糖的核磁数据非常相似, 仅连接在C-6'上的五碳糖不同。通过与文献^[7]数据的对比, C-20上的糖链与Floraginsenoside Tc的C-20糖链相同, 可确定末端的五碳糖是α-L-阿拉伯吡喃糖。由以上的分析最终可确定化合物2的结构是3-O-β-D-glucopyranosyl-(1→2)-β-D-glucopyranosyl-12β, 23(R)-epoxydammara-24-ene-3β, 6α, 20(S)-triol 20-O-α- L-arabinopyranosyl-(1→6)-β-D-glucopyranoside (图 1), 命名为notoginsenoside Fh9。

实验部分

紫外可见分光光度仪(JASCO V-650型); 旋光测定仪(JASCO P-2000型, 日本); 红外光谱仪(Nicolet impact 5700型傅里叶变换红外光谱仪); 核磁共振仪(VNS-600核磁共振仪, 以TMS信号作为参照); 质谱仪(Agilent 1100 series LC/MSD型); 高效液相色谱仪(Agilent 1100型高效液相色谱仪; Shimadzu LC-6AD高效液相色谱仪); 中压液相色谱仪(Büchi Gradient Former B-687, Rp C₁₈); 制备/半制备色谱柱(YMC-pack, ODS-A, 250 mm × 20 mm, 250 mm × 10 mm); 100~200目硅胶(青岛海洋化工厂); 薄层硅胶板GF254 (青岛海洋化工厂); 分析纯试剂(北京化工厂); 色谱纯试剂(Dikma为美国Tedia公司生产; Fisher为美国Fisher公司生产)。

药材于2015年5月采自云南省文山州。经中国医学科学院药物研究所马林研究员鉴定为五加科(Araliaceae)人参属植物三七Panax notoginseng (Burk) F.H.Chen的地上部分。

1 提取分离

干燥的三七叶25 kg, 粉碎后用95%乙醇(100 L)回流提取2次, 每次2 h; 乙醇提取后的茎叶再用水(100 L)提取2次, 每次2 h。得到的水溶液通过HPD100大孔树脂色谱分离, 依次用水、25%乙醇、50%乙醇、95%乙醇洗脱, 弃去水部分, 另外三个部分减压浓缩, 得25%乙醇部分(298.5 g)、50%乙醇部分(365.4 g)和95%乙醇部分(93.4 g)。50%乙醇部分(365.4 g)用硅藻土柱色谱分离, 依次用乙酸乙酯、丙酮、乙醇-丙酮(1:1)、70%乙醇、50%乙醇洗脱, 得到5个部分:乙酸乙酯部分(Fr1, 3 g)、丙酮部分(Fr2, 2 g)、乙醇-丙酮(1:1) 部分(Fr3, 146.7g)、70%乙醇部分(Fr4, 130.6 g)、50%乙醇部分(Fr5, 9.1 g)。Fr3经硅胶柱色谱分离, 氯仿-甲醇-水(6:4:0.5, 28 L)等度洗脱, 1 L为一份, 得到27个组分(Fr3.1~Fr3.27)。经薄层色谱法检测分析, 合并Fr3.6~Fr3.8 (命名为FrA, 12.73 g), FrA用中压液相色谱(ODS柱)分离, 以甲醇-水(40:60→75:25) 梯度洗脱, 分为23个部分(FrA.1~FrA.23)。FrA.15通过制备液相色谱(ODS柱)分离, 以甲醇-水(22:78) 溶液制备, 得化合物1 (15 mg, t_R = 13.6 min)、2 (10 mg, t_R = 15.1 min)、3 (15 mg, t_R = 23.2 min)、5 (25 mg, t_R = 12.6 min); 以甲醇-水(30:70) 为流动相制备, 得化合物4 (25 mg, t_R = 22.7 min)。

2 结构鉴定

化合物1 白色无定形粉末(MeOH)。$\left[ \alpha \right]_{\text{D}}^{20}-1.2$ (c 0.28, MeOH); UVλ_max (log ε): 201.8 (2.37) nm; IR (microscope) ν_max: 3 375, 1 648, 1 378, 1 080 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, C₅D₅N)和¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N)数据见表 1; HR-ESI-MS m/z: 1 076.578 8 [M+Na]⁺ (Calcd. for C₅₃H₈₈O₂₂Na, 1 076.576 7)。

化合物2 白色无定形粉末(MeOH)。$\left[\alpha \right]_{\text{D}}^{20}-1.2$(c 0.10, MeOH); UVλ_max (log ε): 201.8 (2.37) nm; IR (microscope) ν_max: 3 392, 1 647, 1 468, 1 081 cm^-1; ¹H NMR (600 MHz, C₅D₅N)和¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N) NMR数据见表 1; HR-ESI-MS m/z: 1 076.578 4 [M+Na]⁺ (Calcd. for C₅₃H₈₈O₂₂Na, 1 076.576 7)。

化合物3 白色粉末。ESI-MS m/z: 1 209 [M-H]^-, 推测其分子量为1 210, 分子式C₅₈H₉₈O₂₆, 不饱和度为10。¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N) δ: 38.9 (C-1), 26.3 (C-2), 88.6 (C-3), 39.4 (C-4), 56.1 (C-5), 18.1 (C-6), 34.8 (C-7), 39.7 (C-8), 49.9 (C-9), 36.6 (C-10), 30.5 (C-11), 70.4 (C-12), 49.1 (C-13), 51.1 (C-14), 30.4 (C-15), 26.5 (C-16), 51.3 (C-17), 15.7 (C-18), 16.0 (C-19), 83.1 (C-20), 22.1 (C-21), 35.9 (C-22), 22.9 (C-23), 125.7 (C-24), 130.7 (C-25), 25.5 (C-26), 17.6 (C-27), 27.8 (C-28), 16.4 (C-29), 17.1 (C-30), 104.5 (C-1'), 82.8 (C-2'), 77.5 (C-3'), 70.9 (C-4'), 78.0 (C-5'), 62.3 (C-6'), 102.9 (C-1''), 84.2 (C-2''), 77.7 (C-3''), 71.5 (C-4''), 79.0 (C-5''), 62.7 (C-6''), 106.1 (C-1'''), 75.7 (C-2'''), 78.4 (C-3'''), 69.9 (C-4'''), 67.1 (C-5'''), 97.8 (C-1''''), 74.8 (C-2''''), 76.3 (C-3''''), 71.8 (C-4''''), 77.4 (C-5''''), 68.2 (C-6''''), 109.8 (C-1'''''), 83.1 (C-2'''''), 78.5 (C-3'''''), 85.7 (C-4'''''), 62.5 (C-5''''')。以上数据与文献^[8]报道基本一致, 故鉴定化合物3为notoginsenoside FP2。

化合物4 白色粉末。ESI-MS m/z: 914 [M-H]^-, 推测其分子量为915, 分子式为C₄₇H₈₀O₁₇, 不饱和度为8。¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N) δ: 39.5 (C-1), 27.1 (C-2), 89.1 (C-3), 40.0 (C-4), 56.7 (C-5), 18.7 (C-6), 35.4 (C-7), 40.3 (C-8), 50.5 (C-9), 36.9 (C-10), 31.2 (C-11), 70.4 (C-12), 49.8 (C-13), 51.7 (C-14), 31.0 (C-15), 26.9 (C-16), 51.9 (C-17), 16.3 (C-18), 16.6 (C-19), 83.8 (C-20), 22.6 (C-21), 36.5 (C-22), 23.4 (C-23), 126.3 (C-24), 131.3 (C-25), 26.1 (C-26), 18.2 (C-27), 17.7 (C-28), 17.1 (C-29), 28.4 (C-30), 107.3 (C-1'), 76.1 (C-2'), 79.6 (C-3'), 71.9 (C-4'), 78.7 (C-5'), 63.4 (C-6'), 98.4 (C-1''), 75.1 (C-2''), 79.0 (C-3''), 72.2 (C-4''), 77.2 (C-5''), 70.3 (C-6''), 106.1 (C-1'''), 75.1 (C-2'''), 78.3 (C-3'''), 71.4 (C-4'''), 67.3 (C-5''')。以上数据与文献^[9]报道基本一致, 故鉴定化合物4为gypenoside Ⅸ。

化合物5 白色粉末。ESI-MS m/z: 784 [M-H]^-, 推测其分子量为785, 分子式为C₄₂H₇₂O₁₃, 不饱和度为7。¹³C NMR (150 MHz, C₅D₅N) δ: 39.4 (C-1), 28.0 (C-2), 78.6 (C-3), 40.4 (C-4), 61.4 (C-5), 80.2 (C-6), 45.1 (C-7), 41.1 (C-8), 50.0 (C-9), 39.7 (C-10), 30.7 (C-11), 70.2 (C-12), 49.2 (C-13), 51.4 (C-14), 31.0 (C-15), 26.6 (C-16), 51.5 (C-17), 17.6 (C-18), 17.8 (C-19), 83.3 (C-20), 22.3 (C-21), 36.2 (C-22), 23.2 (C-23), 126.0 (C-24), 130.9 (C-25), 25.8 (C-26), 17.6 (C-27), 31.8 (C-28), 16.4 (C-29), 17.2 (C-30), 106.0 (C-1'), 75.5 (C-2'), 79.7 (C-3'), 71.9 (C-4'), 79.4 (C-5'), 63.1 (C-6'), 98.3 (C-1''), 75.1 (C-2''), 78.2 (C-3''), 71.69 (C-4''), 78.3 (C-5''), 62.9 (C-6'')。以上数据与文献^[10]对照基本一致, 故鉴定化合物5为ginsenoside Rg1。

3 酸水解和糖的绝对构型的确定

将新化合物1、2 (各3 mg)溶于2.5 mol·L^-1 HCl-H₂O (2 mL)溶液中, 90 ℃加热搅拌12 h, 反应液用乙酸乙酯萃取3次。水层减压蒸干, 加水反复蒸至中性(无盐酸味), 得化合物1、2的糖部分。于其中加入L-半胱氨酸甲酯盐酸盐(2 mg)和无水吡啶(2 mL), 60 ℃搅拌反应2 h, 反应产物回收至干燥, 再加入0.2 mL三甲基硅烷咪唑, 60 ℃搅拌反应2 h后, 将反应液加至2 mL冰水中淬灭, 用等体积的正己烷萃取3次, 合并萃取液回收至干燥, 即制成糖噻唑三甲基硅醚化衍生物, 加入1 mL正己烷溶解, 即可用于气相分析。D-葡萄糖、L-阿拉伯糖(各3 mg)的单糖对照品按照以上步骤进行衍生化反应, 得到可用于气相分析的对照品。D-葡萄糖的衍生物保留时间29.8 min, L-阿拉伯糖保留时间19.6 min, D-阿拉伯糖保留时间20.5 min[气相条件:初始温度200 ℃, 然后升温至260 ℃ (升温速度: 10 ℃·min^-1), 260 ℃保持24 min, 载气为氮气]。化合物1、2的糖部分衍生物都观察到保留时间为29 min、19 min的两个峰, 由此判定糖的绝对构型。

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药学学报 2017, Vol. 52 Issue (9): 1432-1436	PDF