2016, Vol. 51
2. 中国生物技术发展中心, 北京 100039 ;
3. 国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京 100038
, WANG Xiao-liang1
2. China National Center for Biotechnology Development, Beijing 100039, China ;
3. Center for Drug Evaluation, China Food and Drug Administration, Beijing 100038, China
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease,AD),又称为老年性痴呆,是老年人中引起痴呆最常见的一种慢性神经退行性疾病。临床上以近期记忆功能减退为早期表现、并且进行性加重,并伴有语言、记忆、认知、推理、定向力和判断等多种功能障碍,进而影响日常生活能力。AD患者脑内主要病理改变为大脑皮质和海马等处的以β淀粉样蛋白 (β-amyloid,Aβ) 为核心的细胞外老年斑和以异常磷酸化的Tau蛋白为核心的细胞内神经元纤维缠结 (neurofibrillary tangle,NFT),同时还伴有神经元和突触的丢失等[1]。AD的病因和发病机制尚不明确,目前认为与Aβ、Tau蛋 白异常修饰、神经细胞凋亡、氧化应激和基因等因素有关。我国AD患者已经达到600万,随着全球人口老龄化的加剧,发病率将呈显著上升趋势。根据国际AD协会报道,预计2050年全球AD患者将达到1.15亿[2]。因此明确AD的发病机制,寻找有效的治疗手段来预防和延缓AD的发生和发展,不仅成为国内外医学研究重点的课题,对于各国经济长期发展也具有战略性意义。
乙酰胆碱酯酶 (acetycholinesterase,AChE) 抑制剂是目前治疗AD的主要药物。最早使用的AChE抑制剂药物为他克林 (tacrine),因其对肝脏损伤严重而撤出市场。目前临床使用的有多奈哌齐、氢溴酸加兰他敏、卡巴拉汀及石杉碱甲等。这些药物仅对轻中度AD患者有一定疗效。盐酸美金刚是首个非AChE抑制剂类AD治疗药,它是一种非竞争性的N-甲基- D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA) 受体拮抗剂,可用于中重度AD患者的治疗。此外,奥拉西坦、吡硫醇和尼莫地平等改善脑代谢的药物对AD的某些症状也有一定的改善作用。但上述这些均为对症治疗药物,并不能减轻AD的病理变化,也不能逆转疾病进程[3]。目前,各大制药公司和研究机构都对AD药物的研发投入了很大精力,本文将就目前已经完成和正在进行临床试验的AD药物研究进行综述。
1 以Aβ为靶点的药物研究进展近20多年来,Aβ级联假说一直在AD发病机制中居主导地位。该假说最初认为,遗传或其他因素引起Aβ聚集成不溶性纤维,进而形成的淀粉样斑块引起神经元死亡和NFT的形成,最终导致认知功能障碍[4]。近10年来,人们逐步认识可溶性Aβ寡聚体可能是产生神经毒性的主要Aβ形式[5]。以Aβ为靶点的AD新药研发一直是各大制药公司的重点。
1.1 减少Aβ产生的药物 1.1.1 β-分泌酶抑制剂β-分泌酶是Aβ产生的限速酶,在药物研发中一直备受关注。作为PPARγ激动剂,降血糖药物罗格列酮和吡格列酮能抑制β-分泌酶的表达,减少Aβ的产生。但临床研究发现这些药物对AD患者的认知功能障碍无明显改善。因为罗格列酮还具有潜在的心脏毒性,因此PPARγ激动剂作为AD治疗药物的研发大多已停止。但Takeda制药公司的低剂量的吡格列酮对轻度认知障碍的Ⅲ期临床试验正在进行中[6]。
2013年7月,默克公司公布了其新型口服BACE1抑制剂MK-8931的Ib临床研究结果,与用药前相比,MK-8931剂量组 (12、40和60 mg),脑脊液中Aβ40水平显示出剂量依赖的、持续性的降低,分别从基线水平降低了57%、79% 和84%,研究中未发生严重不良事件或因不良事件停药的记录。但研究报告中没有提及MK-8931对AD患者的认知改善作用。目前MK- 8931已经开始Ⅲ期临床试验,预计在2017年结束[7]。
2012年7月,卫材 (欧洲) 公司公布了新的BACE1抑制剂E2609的两项Ⅰ期临床研究结果,5 mg/日剂量组血浆Aβ浓度较用药前下降了52%,800 mg/日剂量组下降了92%。研究中各剂量组均耐受良好,最常见不良反应是头痛和头晕。
此外,Janssen公司和Shionogi公司合作开发 的BACE抑制剂以及阿斯利康公司的AZD3293、Transtech公司的HPP854和罗氏公司的RG7129都 处于Ⅰ期临床试验阶段。礼来公司的BACE抑制剂LY-2886721在Ⅲ期临床试验中,显现出异常的肝生化结果,已于2013年6月终止了该药物的试验。
1.1.2 γ-分泌酶抑制剂γ-分泌酶是Aβ生成的关 键酶,其抑制剂开发一直是AD药物研发的热点之一。第一个进入临床研究的是百时美施贵宝公司的avagacestat (BMS-708163),Ⅰ期临床结果显示安全性和耐受性良好,但Ⅱ期临床试验结果没有达到预期,试验已经终止[8]。礼来公司的小分子分泌酶抑制剂semagacestat (LY-450139) 能够显著减少Aβ的产生,但Ⅲ期临床研究结果显示并不能改善AD患者的认知功能障碍,礼来公司于2010年9月宣布终止其临床研究。同期的几个药物,如默克公司的MK-0752、辉瑞公司的PF-3084014和GSI-9531 (begacestat) 也已终止临床研究。Mount Sinai医学院开发的NIC5-15是一个天然的单糖化合物,能选择性地抑制γ-分泌酶对APP羧基端片段的裂解作用,但对其另一底物Notch蛋白却没影响。Ⅱ期临床研究表明该药物的安全性和有效性均可[9]。
1.1.3 γ-分泌酶调节剂某些甾体抗炎药可以调节γ-分泌酶活性,抑制Aβ的生成。这些化合物中,Encore公司的tarenflurbil进入Ⅲ期临床,但未显示 好的临床结果[10]。2013年1月,EnVivo制药公司宣布启动EVP-0962的Ⅱ期临床研究。凯西制药公司的CHF5074正在进行Ⅱ期临床试验,卫材公司的E2212已经完成Ⅰ期临床试验,显示了良好的耐受性和安全性。Kareus Therapeutics公司的KU-046是γ-分泌酶的调节剂,也在Ⅰ期临床试验阶段。
1.1.4 α-分泌酶激动剂提高α-分泌酶的活性可促进APP的非淀粉样肽途径剪切,增加具有神经营养和神经保护作用的αAPPs生成,并减少Aβ的合成。Etazolate (ETH0202) 是法国ExonHit公司开发的一种口服小分子药物,能够刺激α-分泌酶的活性,升高αAPPs的产生。临床研究显示耐受性良好,但Ⅱa期发现几例剂量依赖性撤药反应和中枢神经系统不良反应[11]。美国Aphios公司开发的抗癌药物Bryostatin-1 (苔藓抑素1,APH0703) 通过激活PKC刺激α-分泌酶,促进αAPPs的分泌,在AD动物模型中显示较好的活性,该药物的Ⅱ期临床研究正在计划中[12]。Exebry-1是我国的天士力公司和美国ProteoTech共同开发的口服小分子AD治疗药物,在美国已经进入Ⅰ期临床研究,它能调节β-和α-分泌酶的活性,抑制Aβ的产生,还具有抑制Tau蛋白和抗炎作用。儿茶素没食子酸酯 (epigallocatechin-3-gallate,EGCG) 是绿茶中的一种天然化合物,能够提高α-分泌酶的活性,并减少Aβ聚合,正在进行Ⅲ期临床研究[13]。
1.2 减少Aβ聚合的药物Aβ42聚集成的寡聚体和纤维可直接造成细胞氧化损伤、线粒体功能障碍,最终导致细胞的死亡。因此阻止Aβ分子聚合是开发AD药物的策略之一。抗聚合的化合物一般通过与Aβ单体分子结合,阻止其聚合并加快清除代谢。在AD患者脑的Aβ沉积斑块中发现了高浓度的Cu2+、Fe3+和Zn2+,Aβ的沉积可能是通过与金属离子,尤其是与Cu2+、Fe3+和Zn2+异常地螯合引起的。因此,金属离子螯合剂可能发挥抑制Aβ聚合物形成的作用。PranaBiotech公司的氯碘羟喹 (clioquinol,PBT1) 是第一个进入AD临床研究的金属离子螯合剂,目前其二代类似物PBT2正在进行 Ⅱ期临床试验。本品的耐受性好,还可以减少Tau蛋白累积造成的脑细胞损害[14]。Bellus Health公司开发的tramiprosate是第一代的抗聚合药物,它与可溶性的Aβ分子结合而维持其非聚合状态,但因Ⅲ期临床结果不理想,改为OTC营养品上市。NRM-8499是该公司开发的tramiprosate前药,目前处于Ⅰ期临床试验阶段。Elan Transition Therapeutics公司开发的AZD-103 (ELND005,鲨肌醇) 是一种肌醇立体异构体,可透过血脑屏障与Aβ结合,调节Aβ分子的折 叠,促进Aβ聚合物的分解,Ⅱ期临床试验正在进行中,主要针对阿尔茨海默病的神经精神症状[15]。此外,Praecis制药公司的PPI-1019 (APAN),Ⅱ期临床试验已经完成,效果良好。
1.3 加速Aβ清除的药物1.3.1 Aβ疫苗 主动免疫是以外源性Aβ刺激机体产生相应的抗体,继而与内源性Aβ形成抗原-抗体复合物,可被激活的吞噬细胞清除,从而减少Aβ沉积。在过去10年中,靶向作用于Aβ治疗AD的Aβ疫苗发展迅速,且多数疫苗都以Aβ42作为药物设计的靶分子。
Elan公司开发了首例Aβ疫苗AN-1792,但Ⅱ期临床研究中部分患者发生了严重的脑膜脑炎。并且,虽然AN-1792几乎能完全清除患者脑中的Aβ老年 斑,但对患者认知功能却没有改善作用。大规模的临床试验在2002年终止[16]。二代疫苗ACC-001由Aβ1-6短肽共轭变异白喉毒素载体蛋白CRM197组成,保留了与AN-1792相似的免疫原性,不发生炎症反应,Ⅰ期临床研究显示安全性良好。多中心Ⅱ期试验进展中有1例严重皮肤损害的不良反应报道,对其血清和活组织切片检测不支持血管炎诊断,也不能确定Aβ1-6与皮肤损害有关[17]。已经终止Ⅱ期临床试验的诺华公司的CAD-106能诱导特异地抗Aβ抗体但不引起CNS炎症[18]。GSK公司和AFFiRis公司共同开发的AFFITOPES AD01和AD02是人工合成的、模拟天然Aβ的小肽,能够诱导抗体特异性进攻Aβ的N端片断,在动物模型中疗效较好,目前已进入Ⅱ期临床研究。而另一个疫苗AD03也在Ⅰ期临床试验阶段[19]。此外,Merck公司的V950疫苗、AC Immune公司的ACI-24和Afffinis AG公司的AFFITOME都在进行或已经完成了Ⅰ期临床试验,United Biomedical公司的UB311正在进行Ⅱ期临床试验[20]。
1.3.2 Aβ抗体Aβ被动免疫是直接外周注射Aβ单抗或混合抗体。美国辉瑞公司和强生制药公司研发 的bapineuzumab (AAB-001,3D6) 是最早用于人体的抗Aβ1-5人源单克隆抗体,通过小胶质细胞介导吞噬作用或外周降解机制清除所有Aβ形式。该抗体Ⅰ期试验显示安全性好,Ⅱ期结果显示对认知和功能有潜在改善,但在两项历时18个月的随机、双盲和安慰剂对照的Ⅲ期试验中未达到认知功能改善的主 要临床终点,2012年8月辉瑞公司和强生公司提前结束了Ⅲ期临床试验[21]。同期,礼来公司的类似产品solanezumab,Ⅲ期临床试验也告失败[22]。但对所有数据分析发现,solanezumab对轻度AD患者的认知功能低下有缓解作用,一项名为EXPEDITION-EXT的扩展研究仍在进行。
卫材公司研发的BAN2401是一种人源化单克隆抗体,能够选择性结合、中和并消除可溶性、有毒性Aβ的聚集。目前,该药正处于Ⅱ期临床试验阶段[23]。Genentech公司研发的新一代人源性单克隆抗体crenezumab (MABT-5102A) 能特异性高亲和力结合单体、寡聚或纤维Aβ等的中央表位。它降低了传统抗体Fcγ区介导小胶质细胞过度激活所诱发的促炎反应,减少了小胶质细胞活化产生的神经炎症反应。Ⅰ期临床试验显示安全,未发生血管性水肿,目前正在进行Ⅱ期临床试验[24]。辉瑞公司的ponezumab (PF- 04360365,Rinat RN-1219) 是IgGΔ2a去糖基化单克隆抗体,与Aβ33-40结合后清除沉积Aβ,临床前研究显示行为损害有改善,虽有增加血管性水肿和微出血发生率可能,但整体安全。Ⅰ期试验显示安全性和耐受性较好,ponezumab溶解Aβ会造成Aβ寡聚体大量释放至血液系统,可能增加脑淀粉样血管病 (CAA) 的发生率。2013年辉瑞公司选择CAA而无认知损害的受试者开始进行Ⅱ期试验,评估ponezumab的安全性、耐受性和有效性[25]。罗氏公司的gantenerumab (RG1450) 也已进入Ⅱ期临床研究[26]。另外,强生公司的AAB-003 (PF-05236812)、Biogen Idec公司开发的BIIB037、礼来公司的LY3002813、赛诺菲公司的SAR228810也是Aβ单克隆抗体,都处于Ⅰ期临床试验阶段。
AD患者体内免疫球蛋白 (intravenousimmu-noglobulin,IVIg) 有降低的趋势,一项持续半年的试验证实从健康人外周血制备IVIg治疗8名AD患者,其中6人的认知状况明显好转。然而IVIg来源困难、价格昂贵,其疗效与病情的严重程度有关,并需长期使用,因而难以推广。美国Baxter International公司研制gammagard是一种混合型人免疫球蛋白,以多个Aβ抗原决定簇为靶点,可干扰Aβ的寡聚化和纤维化。但在Ⅲ期临床试验中,该药对AD患者的治疗未获得预期疗效,2013年3月停止研究[27]。
1.3.3 Aβ清除剂Archer Pharmaceutials公司的钙离子拮抗剂ARC029 (nilvadipine) 和ARC031能清除可溶性的Aβ,已经进入临床试验阶段[28]。
虽然近30年来Aβ级联假说一直在AD的发病机制理论中居主导地位,但其与AD疾病过程的关系并没有阐述清楚。从目前的研究结果看,几个进入Ⅲ期临床试验的靶向Aβ的单克隆抗体均宣告失败,提示清除Aβ并不能明显改善认知功能。这需要重新思考究竟什么真正在AD的发生发展过程中起关键性的作用？另外在临床试验中患者的入组标准的精准化,如区分轻度认知障碍和中重度AD、ApoE4基因携带者和非携带者以及PET影像中Aβ的定位及数量等,也将有助于药物的药效评价。
2 以Tau蛋白为靶点的药物研究进展作为AD特征性的病理改变,NFT的主要成分是聚集成双螺旋细丝 (paired helical filaments,PHFs) 的异常过度磷酸化的微管相关蛋白 (microtubule- associated protein,MAP) Tau[29]。目前至少鉴定出37个磷酸化位点,主要位于Ser/Thr-Pro和Ser/Thr-X,AD患者脑内这些磷酸化位点则持续保持磷酸化状态。蛋白质的磷酸化状态取决于蛋白激酶和蛋白酯酶的相对活性。目前体外已经鉴定出十几种参与Tau蛋白异常磷酸化的激酶,主要是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。其中糖原合成酶激酶-3 (glycogen synthase kinase-3,GSK-3) 和周期蛋白依赖性激酶-5 (c yclin dependent kinase-5,CDK-5) 是最重要的蛋白激酶。目前针对Tau蛋白的治疗有4个研发方向: 蛋白激酶抑制剂、Tau蛋白聚合抑制剂、微管稳定剂和针对Tau蛋白的免疫治疗。
2.1 激酶抑制剂GSK-3是调节Tau蛋白磷酸化最主要的激酶。丙戊酸钠 (valproate) 和锂可抑制GSK-3激活,降低Tau的磷酸化程度,具有神经保护作用,但临床试验发 现这两个药物对AD患者的认知能力无改善作用[30]。Tideglusib是Noscira公司开发的非ATP竞争性GSK-3抑制剂,对306名轻中度AD患者的Ⅱ期临床试验显示,短期(26周) 给药没有明显改善AD患者的认知障碍[31]。左旋丁基苯酞最初提取自芹菜籽,在APP/PS1-AD转基因小鼠模型和细胞模型中均已证实通过抑制GSK-3β和CDK-5的活性,降低多个位点的Tau蛋白磷酸化,从而发挥学习记忆改善作用[32, 33]。另外,靛红和paullones被证实是GSK-3和CDK-5的强效抑制剂,GSK-3抑制剂SB-216763、SB-415286和MMBO等,CDK-5抑制剂olomoucine、oscovitine和purvalanols等都在临床前研究阶段[34]。
2.2 Tau蛋白聚合抑制剂亚甲基蓝原本是一种广泛使用的组织学染料,有研究发现其能抑制Tau蛋白聚合,在部分受试者 中表现出疗效,可能作为AD的治疗药物 (rember,TRx-0014,TRx-0237)。在Ⅱ期临床实验中发现随剂量增加治疗效果反而减弱,认为可能是剂型缺陷所致。TauRx制药公司正在进行rember修饰产物LMTX的3个不同的Ⅲ期临床试验 (包括轻度AD、中度AD和行为变异额颞叶痴呆),预计2016年公布试验结果[35]。
2.3 微管稳定剂Allon Therapeutics公司的davunetide (AL-108,NAP) 是活性相关的神经保护蛋白 (activity-dependent neuroprotective protein,ADNP) 的衍生物,具有微管稳定的作用,同时,还可抑制Tau蛋白的磷酸化和聚合,并通过与其他蛋白质相互作用参与基因的调控。Davunetide的结合靶点是微管末端结合蛋白1和3。Ⅱ期临床试验显示了较好的疗效[36]。另外Bristol- Myers Squibb公司的埃坡霉素D (epothilone D、BMS- 241027) 是一个小分子的微管稳定剂,也在进行Ⅰ期临床试验[37]。Cortice Biosciences公司研发的TPI 287属于抗肿瘤药紫杉烷类,也被证实有微管稳定作用,正在进行Ⅰ期临床试验。天然产物是防治AD新药研发的宝库,许多植物、微生物和海洋动植物可以靶向Tau蛋白,将来有可能开发成为AD潜在的治疗手段,如植物中的姜黄素、蜡果杨梅、杨梅酮、异黄烷、表儿茶素没食子酸酯和大黄素蒽醌等[38]。
2.4 Tau蛋白的免疫治疗Tau蛋白的免疫治疗包括主动免疫治疗和被动免疫治疗。AADvac-1是由Axon Neuroscience公司开发的一种靶向病理状态的Tau蛋白的合成肽,是第一个Tau蛋白疫苗。在转基因大鼠模型上显示通过诱发体液免疫减少过度磷酸化的Tau蛋白,改善学习记忆缺失,降低死亡率。目前Ⅰ期临床试验已经结束,结果尚未公布[39]。ACI-35是脂质体疫苗,可与过度磷酸化的Tau蛋白Ser396/404位点结合,减低脑内病理性的Tau蛋白,增加IgG滴度,并降低脑内小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。Ⅰb期临床试验正在进行中[34]。BMS 986168 (IPN 007) 是Bristol-Myers Squibb公司的单克隆抗体,靶向细胞外Tau蛋白,正在进行Ⅰ期临床试验。罗氏公司的RG7345是人源的单克隆抗体,特异性靶向Tau蛋白的磷酸化位点Ser422,可以改善转基因小鼠的学习记忆缺失,Ⅰ期临床试验正在进行[40]。
此外,正在进行Ⅱ期临床试验的神经保护剂T-817MA,不仅能预防Aβ诱导的神经元丢失,增加神经再生,还能减少P301L Tau蛋白转基因小鼠记忆障碍,增加突触末端密度,降低Tau相关的神经退行性改变[41]。
3 神经保护和神经修复治疗的研究进展 3.1 改善神经递质AD的发生与神经递质紊乱直接相关,其中包括乙酰胆碱、谷氨酸、5-羟色胺、去甲肾上腺素和γ-氨基丁酸等。
3.1.1 调节乙酰胆碱的药物SeneXta公司的CH3SO2F、QR Pharma公司的R-phenserine、Neuropharma公司的NP-61都是乙酰胆碱酯酶抑制剂,处于临床Ⅰ期或Ⅱ期试验阶段。Sonexa公司的ST-101是乙酰胆碱刺激剂,正在进行Ⅱ期临床试验。QR Pharma公司的bisnorcymserine (BNC) 是丁酰胆碱酯酶抑制剂,PharAthene公司的protexia是丁酰胆碱酯酶的生物清除剂,都处于Ⅰ期临床试验阶段。Sanofi公司的SR-46659A、Warner-Lambert公司的RU35926 (milameline) 和Smithkline Beecham公司的sabcomedine (SB-202026) 都是M受体激动剂,但临床试验均告失败。礼来公司的占诺美林 (xanomeline) 是M1受体选择性激动剂,对M2 、M3、M4和M5受体作用很弱,易透过血脑屏障,且皮质和纹状体的摄取率较高,是目前发现的选择性最高的M1受体激动剂之一。服用本品后,AD患者的认知功能和动作行为有明显改善。但因胃肠不适以及心血管方面的不良反应,部分患者中断治疗。
Targacept公司的TC-5619、罗氏公司的RG3487、Bristol-Myers Squibb公司的BMS-933043和EnVivo制药公司的EVP-6124是α7-nAChR激动剂,分别正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。AbbVie公司的ABT- 126是α7-nAChR拮抗剂,也在进行Ⅱ期临床试验。Ispronicline (TC-1734) 一种大脑选择性α4β2尼古丁乙酰胆碱受体部分激动药,显示可以增强啮齿类动物的记忆力,具有良好的耐受性,正在进行Ⅱ期临床试验。辉瑞公司的varenicline是第二种FDA认可的非尼古丁戒烟药物,它和Targacept公司的AZD-1446、AbbVie公司的ABT-560都是α4β2 nAChR激动剂,处于Ⅰ期或Ⅱ期临床试验阶段[9, 10, 42, 43]。
3.1.2 5-羟色胺受体激动剂及拮抗剂5-羟色胺 (5-HT),又名血清素,是自体活性物质,约90% 合成和分布于肠嗜铬细胞,中枢神经系统的5-HT能神经元主要分布于低位脑干,向前方投射至前脑,向两侧投射至新皮质。5-HT需通过其相应受体的介导产生作用,目前已发现的5-HT受体有7类14种亚型,与AD相关的受体主要有5-HT1A、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6和5-HT7等。增强5-HT的活性能够改善正常老龄人群和AD患者的记忆,而由5-HT消耗所引起的脑内5-HT水平下降则损害了他们的记忆。目前研发最多的是5-HT6受体拮抗剂,如辉瑞公司的PF-5212365、Lundbeck公司的LU-AE58054、Avineuro制药公司的AVN-101和GSK公司的GSK-742457都处于Ⅱ期临床试验阶段。而Suven Life Sciences公司的SUVN-502、AbbVie公司的ABT-354、Wyethth公司的PF-05212377 (SAM-760)、Avineuro制药公司的AVN-322和EPLX公司的PRX-07034在Ⅰ期临床试验阶段。Theravance公司的TD-8954和TD-5108、EPLX/GSK公司的PRX-03140和辉瑞公司的PF-4995274都是5-HT4受体激动剂或部分激动剂,分别在进行Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。GSK公司的GSK- 239512、辉瑞公司的PF-3654746和Cephalon公司的CEP-26401是5-HT3受体拮抗剂,在进行Ⅰ期或Ⅱ期临床试验。Avera公司的AV-965是5-HT1A受体拮抗剂,正在进行Ⅰ期临床试验[9, 10, 42, 43]。
3.1.3 组胺受体激动剂组胺H3受体于1983年由经典药理学方法发现,1999年被成功克隆。组胺H3受体作为突触前自身受体,介导组胺在不同组织中的释放与合成。其活化后,通过Gi蛋白抑制腺苷酸环化酶,减少cAMP的生成或经Gi蛋白抑制N型Ca2+ 通道,降低神经细胞Ca2+ 内流量,从而减少组胺的释放。此外,组胺H3受体还参与调节脑内乙酰胆碱、多巴胺、5-HT等多种神经递质的合成与释放。组胺H3受体拮抗剂对改善认知能力和提高记忆力具有一定效果,故将其作为治疗阿尔茨海默病的候选药物。Latrepirdine (dimebon) 是一种非选择性的抗组胺剂,同时也对线粒体功能有调节作用。最初作为抗过敏药在俄罗斯使用。体外表明能防止ROS介导的损害。辉瑞公司和Medivation公司已在AD患者中开始了dimebon临床试验,在Ⅱ期临床试验中,与安慰剂组相比dimebon的耐受性良好,对轻度认知障碍和AD患者的认知、日常生活活动和行为均有改善作用。然而,2010年的Ⅲ期临床试验发现对中重度AD患者没有任何指标好转,实验失败。另有Sanofi公司的SAR110894、Servier公司的S-38093、GSK公司的GSK-3239512、Abbvie公司的ABT-288、辉瑞公司的PF-03654746和AstraZeneca公司的AZD-5213处于I期或Ⅱ期临床试验阶段[42]。
3.1.4 单胺氧化酶抑制剂单胺氧化酶 (MAO) 是一种线粒体膜复合酶,可分为MAO-A和MAO-B两个亚型。MAO能选择性代谢单胺类物质,阻止单胺类物质进入循环而发挥机体保护作用。神经系统中存在的胺类如5-HT、多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素都能被MAO氧化。MAO-B活性在AD患者脑中水平较高并且能够引起氧化应激反应。拉多替吉 (ladostigil,TV3326) 是AChE抑制剂,同时也是脑MAO-A和MAO-B抑制剂,是将抗PD药MAO-B抑制剂雷沙吉兰 (rasagiline) 和抗AD药AChE抑制剂雷伐斯的明分子结构相结合开发的化合物。拉多替吉也具有雷伐斯的明的假性胆碱酯酶抑制作用,故同时抑制AChE和丁酰胆碱酯酶 (BuChE) 两种酶。拉多替吉的作用持续时间较雷伐斯的明更长。拉多替吉的神经保护作用是经线粒体Bcl-2家族蛋白介导,蛋白激酶C-促分裂原活化蛋白激酶依赖的细胞存活通路下调Bad和Bax而实现的。2012年初Avraham制药公司公布ladostigil的临床试验没有发现严重或特殊的不良反应,药物疗效呈现出积极趋势。Roche公司的RG1577和NeuroSearch公司的tesofensine (NS-2330) 也在进行Ⅱ期临床试验。
3.1.5 γ-氨基丁酸受体激动剂 γ-氨基丁酸(GABA) 是抑制性中间神经元释放的主要递质,与谷氨酸能神经元不同,在海马结构内GABA能神经元的分布相对比较弥散,多分布在齿状回和海马CA1区的分子层,与锥体细胞和颗粒细胞的胞体及树突形成突触。GABA及其受体在学习记忆损害方面对神经细胞具有保护作用。Roche公司的RG-1662和sGC制药公司的nomethiazoles已经完成I期临床试验[42]。
3.1.6 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸 (AMPA) 受体激动剂AMPA受体活化对于突触的可塑性及诱导作为学习和记忆基础的长时程增强是至关重要的。AMPA受体激动剂可以通过与AMPA受体的变构位点结合,增强该受体介导的信号。其作用机制涉及抵消突触部位谷氨酸盐的消耗、促进突触可塑性 及增加脑源神经生长因子的产生等。目前Cortex制药公司的CX-717、BrainCells公司的coluracetam和礼来 公司的LY-451395正在进行或已完成Ⅱ期临床试验[42]。
3.1.7 Sigma 受体激动剂广泛分布于中枢神经系统的sigma (σ) 受体在调节NMDA能、多巴胺能、胆碱能神经系统和神经肽及神经甾体激素功能中发挥重要作用,参与学习记忆、条件性恐惧应激反应和精神分裂症等生理病理过程。Santen公司的cutamesine是sigma-1受体激动剂,已完成Ⅰ期临床试验[42]。
3.2 抗氧化剂 3.2.1 辅酶Q10 (CoQ10)CoQ10又称泛醌,是一种在人体内广泛存在的脂溶性醌类化合物,在电子传递链中发挥重要作用,是细胞呼吸和代谢的重要辅助因子,是生成ATP的重要辅酶。CoQ10具有抗氧化、清除自由基和稳定生物膜等作用。CoQ10还能减少AD转基因小鼠的淀粉样斑。CoQ10目前还没有在AD患者中进行测试。艾地苯醌 (idebenone) 是一种合成CoQ10的类似物,其抑制脂质过氧化的作用已经在进行临床试验。虽然几个较小的研究报告证实几个月的治疗对记忆力和注意力有帮助,但更大范围的研究认为对减缓疾病进展没有作用[44, 45]。
3.2.2 乙酰-L-肉碱(acetyl-L-carnitine,ALCAR) 和R-α-硫辛酸 (R-α-lipoic acid,LA)ALCAR和LA也属线粒体抗氧化剂。在运动过程中促进脂肪酸的利用,L-肉碱和乙酰辅酶A在线粒体内经肉碱-O-乙酰基转移酶转化成ALCAR。在临床试验中,与安慰剂相比,接受ALCAR治疗的AD患者(不含LA) 的认知恶化进程减慢。近期,一项ALCAR治疗试验的Meta分析显示轻度认知障碍 (MCI) 和AD患者临床评分和临床量表心理测试均有所改善,对这种药物的使用又燃起了新希望[44, 45]。
3.2.3 维生素(vitamin E,VitE)VitE也被用来作为抗氧化剂治疗AD。它是脂溶性的抗氧化剂,可减少年轻和老年的AD转基因小鼠的脂质过氧化,但只在早期给药能减少淀粉样斑块沉积。有报道VitE减缓AD患者的病情恶化,然而,在随后的试验中发现VitE并未防止MCI进展成AD[44, 45]。
3.2.4 普拉克索(pramipexole)普拉克索是多巴胺受体激动剂,在体外减少Aβ诱导的caspase活化,减少细胞死亡。除了多巴胺的作用,普拉克索还减少线粒体ROS的生成,并已被证明它定位于线粒体发挥抗氧化作用。通过防止线粒体相关的细胞死亡,普拉克索能保持线粒体膜电位,维持线粒体的功能[44]。
3.3 抗炎药物近年研究发现,以胶质细胞过度激活及产生大量自由基和炎性因子为特征的神经免疫炎症与AD发生关系密切。对AD患者大脑和AD转基因小鼠的研究均显示在Aβ沉积斑块所在的皮层和海马区域 存在着激活的小胶质细胞。Aβ形成的寡聚体和淀粉样斑块以及凋亡的神经元细胞碎片能通过Toll样受体或晚期糖基化终末产物受体激活脑部的免疫细 胞——小胶质细胞和星形胶质细胞,激活的神经胶质细胞进而释放促炎症细胞因子,如肿瘤坏死因子α、白介素1和白介素6等,直接诱导神经元的凋亡。另外产生的炎症介质,如活性氧化物、一氧化氮、前列腺素、蛋白水解酶和一些补体分子 (C1和C3) 也能不同程度地对神经元造成损伤。同时,神经胶质细胞能释放促炎症细胞因子进一步激活未活化的神经胶质细胞,形成恶性循环,不断加剧神经元的损伤和突触功能的异常。在炎症的条件下,神经元细胞也有可能通过自身代谢产生更多的Aβ,进一步扩大炎症反应。因此神经元和胶质细胞之间相互影响促进了AD的病理过程。
非甾体抗炎药物,如辉瑞公司的COX-2抑制剂celecoxib用于AD的治疗,曾进入Ⅲ期临床研究,但由于没有达到终点结果而终止[46]。Helsinn公司的nimesulide、Merck公司的rofecoxib和Bayer公司的naproxen都是非甾体类抗炎药,在AD的临床试验中均告失败。Chiesi制药公司的CHF5074是一种小胶质细胞调节剂,通过改变小胶质细胞活动来抑制神经炎症,Ⅰ期临床试验结果良好[9, 10, 42, 43]。
3.4 糖代谢调节剂胰岛素是一种多功能激素,能调控150多个基因的表达。脑组织是胰岛素重要的靶器官。脑胰岛素代谢改变被认为是AD的发病因素之一。AD患者呈现脑内胰岛素受体敏感性降低、胰岛素受体和下游第二信使 (如胰岛索受体底物-1) 的低磷酸化。此外,AD患者的脑脊液胰岛素水平降低,脑内胰岛素和胰岛素样生长因子受体表达水平降低。在认知正常的人群中,增强脑胰岛素信号可以改善记忆过程和提高神经保护性,一项MRI临床调查表明,2型糖尿病患者海马和杏仁区明显萎缩,萎缩的程度与胰岛素抵抗程度一致。因此,增加AD患者脑中胰岛素浓度可能是防止或延缓AD进展的有效方法。
Sunovion制药公司的DSP-8658是PPARα/γ激动剂,正在进行Ⅰ期临床试验,Accera公司的AC-1204是葡萄糖刺激剂,正在进行Ⅱ/Ⅲ期临床试验[9, 42, 43]。Metalbolic Solutions Development公司的MSDC-0160是mTOT调节剂和胰岛素增敏剂[47],正在进行Ⅱ期临床试验。T3D Therapeutics公司的T3D-959是双 向PPAR激动剂,已经完成Ⅰ期临床试验。Transtech制药公司的TTP4000和TTP488是晚期糖基化终产 物受体 (RAGE) 抑制剂,正在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床 试验[48]。
3.5 胆固醇合成抑制剂脑的胆固醇代谢异常可以导致Aβ生成和清除失平衡、ApoE基因表达及Tau蛋白过度磷酸化。因此,他汀类药物成为AD治疗的候选药物。他汀类药物可显著降低AD发生的危险性,预防或延缓AD的发生,且长期治疗较为安全。体外实验和动物实验均证实他汀类药物可降低Aβ水平。调节胆固醇水平有可能改变膜的流动性,从而影响膜相关蛋白酶及其APP底物 ,亦可能影响Aβ的沉积和清除。他汀类药物对AD的治疗作用亦可能与改善微循环和血管内皮等间接作用关联。NIA公司的阿伐他汀 (atorvastatin) Ⅲ期临床失败[49]。Kowa公司的匹伐他汀 (pitavastatin) 和Merck公司的辛伐他汀 (simvastatin) 正在进行Ⅲ期临床试验。
3.6 神经营养因子和干细胞移植Phytopharm公司的cogane (PYM5008) 和Neo Therapeutics公司的AIT-082 (neotrofin) 是神经生长因子 (NGF) 刺激剂,在进行Ⅰ期和Ⅱ期临床试验。Ceregene公司的CERE-110 (AAV-NGF) 正在进行Ⅱ期临床试验。ECB-AD (NsG0202) 是一种细胞治疗方式,它是一种包被细胞生物递呈装置,能分泌NGF,由NsGene A/S公司研发,正在进行Ⅱ期临床试验。Toyama Chemical公司的T-817MA是一种新型的神经营养剂,正在进行Ⅱ期临床试验。
3.7 天然产物中抗AD药物的寻找天然产物是开发治疗或延缓AD药物的宝库,近年来已经成为全球关注的热点。已有从植物、微生物和海洋动植物中寻找防治AD的相关报道。如我国学者从千层塔中开发的胆碱酯酶抑制剂石杉碱甲,已经用于临床AD治疗。淫羊藿苷、白藜芦醇、银杏叶提取物、人参皂苷、姜黄素、人参皂苷和芹菜甲素等都对AD细胞和动物模型有治疗作用,有的已经作为保健品在市场上销售,但用于AD治疗,仍需要大规模临床试验的证实。此外,从海洋藻类中获得的多糖及寡糖有可能成为预防或治疗AD的药物,如褐藻硫酸多糖具有抗脑缺血、抗氧化和神经营养作用,在AD动物模型上显示出学习记忆改善作用[50-54]。
3.8 其他Posipnone (R-phenserine) 是一种可口服的小分子化合物,可抑制淀粉样前体蛋白 (APP) 和Tau的合成。QR制药公司数据显示,posiphen可降低组织培养细胞、AD转基因小鼠和MCI患者约50% 的APP和Tau水平,这种效应可持续超过12 h,这与其大脑和脑脊液中的半衰期相符合,正在进行Ⅱ期临床试验。GSK公司研发的GSK2647544和rilapladib都是Lp-PLA2抑制剂,分别处于Ⅰ期和Ⅱ期临床试验阶段。Sonxa Therapeutic公司的ST-101是一种新型的认知增强剂,能够激活T-型电压门控钾通道,已经完成了Ⅱ期临床试验。Resverlogix公司的RVX-208是BET蛋白抑制剂,能显著提高高密度脂蛋白胆固醇水平,除了治疗动脉粥样硬化,抗AD治疗也在进行Ⅰ期临床试验。Avanir制药公司的AVP-923是右美沙芬/奎尼丁的组合剂 (dextromethorphan/quindine fixed-dose combination),用于治疗AD患者的精神激动,正在进行Ⅱ期临床试验。VIVUS公司的VI-1121,也在进行Ⅱ期临床试验。另外,处于Ⅰ期临床试验阶段的AD治疗药物还有AbbVie公司的钙蛋白酶抑制剂ABT-957、Genervon生物制药公司的肽类GM6和Janssen公司的JNJ-54861911[9, 10, 42, 43]。
4 我国AD药物的研发现状目前,我国很多制药企业在AD药物研发方面投入大量资金,国内申报AD治疗药物在5年前较活跃,近期有些放缓。大多数化合物是基于神经保护方面的,少量为作用于胆碱系统的,均在临床研究过程中,如参乌胶囊、AD35、寡糖类药物971、琥珀八氢氨吖啶片和芬克罗酮等。
5 小结自2003年来全球没有治疗AD的新化学实体药物批准上市,这提示研究者需要对AD药物的研发策略重新思考定位,也为我国制药企业提供了一个难得的机遇。目前AD的发病机制尚不明确,虽然Aβ毒性学说在近30年来一直居主流学说,但几个Aβ抗体的 Ⅲ 期临床试验失败,证实单纯针对该单一靶点的治疗对于AD这种复杂疾病可能很难奏效。因此基于网络药理学的理念开发多靶点药物和鸡尾酒组方药物可能是未来AD药物研发的一个方向。2014年底,美国FDA批准的新药namzaric也恰好证实了这一点。Namzaric是一种由NMDA受体拮抗剂盐酸美金刚和乙酰胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐盐酸盐组成的固定剂量复方缓释制剂,用于中度至严重阿尔茨海默型痴呆患者。
此外,AD患者发展到晚期最典型的病理改变是神经元丢失、脑萎缩和退行性改变。因此,预防神经元死亡、挽救濒死的神经元,诱导神经元的再生和修复,将非常有助于AD的治疗。神经干细胞移植面临着干细胞的移植剂量、移植位点,如何使移植的干细胞整合融入宿主的神经系统循环,如何评价干细胞的长期疗效、潜在不良反应及安全性等问题。而通过小分子化合物调节神经干细胞的增殖、迁移、向神经元分化和存活的促进神经再生的研发方向可能更有意义[55]。我国在天然产物研究方面具有得天独厚的优势,很多天然产物都具有多靶点的药理学活性,并且对神经再生有促进作用,值得进一步深入开发。
| [1] | Selkoe DJ. Normal and abnormal biology of the betaamyloid precursor protein[J]. Annu Rev Neurosci , 1994, 17 :489–517. DOI:10.1146/annurev.ne.17.030194.002421 |
| [2] | Prince M, Prina M, Guerchet M, et al. World Alzheimer Report 2013,Journey of Caring:An Analysis of Long-Term Care for Dementia[M]. London: Alzheimers Disease International, 2013 . |
| [3] | Berk C, Paul G, Sabbagh M. Investigational drugs in Alzheimer's disease:current progress[J]. Expert Opin Investig Drugs , 2014, 23 :837–846. DOI:10.1517/13543784.2014.905542 |
| [4] | Selkoe DJ. Alzheimer's disease:genes,proteins,and therapy[J]. Physiol Rev , 2001, 81 :741–766. |
| [5] | Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease:progress and problems on the road to therapeutics[J]. Science , 2002, 297 :353–356. DOI:10.1126/science.1072994 |
| [6] | Miller BW, Willett KC, Desilets AR. Rosiglitazone and pioglitazone for the treatment of Alzheimer's disease[J]. Ann Pharmacother , 2011, 45 :1416–1424. DOI:10.1345/aph.1Q238 |
| [7] | Menting KW, Claassen JA. β-Secretase inhibitor;a promising novel therapeutic drug in Alzheimer's disease[J]. Front Aging Neurosci , 2014, 6 :165. |
| [8] | Coric V, van Dyck CH, Salloway S, et al. Safety and tolerability of the γ-secretase inhibitor avagacestat in a phase 2 study of mild to moderate Alzheimer disease[J]. Arch Neurol , 2012, 69 :1430–1440. DOI:10.1001/archneurol.2012.2194 |
| [9] | Xie YL. Progress of Alzheimer's disease drugs[J]. Pharm Clin Res (药学与临床研究) , 2011, 19 :1–7. |
| [10] | Schneider LS, Mangialasche F, Andreasen N, et al. Clinical trials and late-stage drug development for Alzheimer's disease:an appraisal from 1984 to 2014[J]. J Intern Med , 2014, 275 :251–283. DOI:10.1111/joim.12191 |
| [11] | Vellas B, Sol O, Snyder PJ, et al. EHT0202 in Alzheimer's disease:a 3-month,randomized,placebo-controlled,doubleblind study[J]. Curr Alzheimer Res , 2011, 8 :203–212. DOI:10.2174/156720511795256053 |
| [12] | Schrott LM, Jackson K, Yi P, et al. Acute oral bryostatin-1 administration improves learning deficits in the APP/PS1 transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]. Curr Alzheimer Res , 2015, 12 :22–31. DOI:10.2174/1567205012666141218141904 |
| [13] | Menard C, Bastianetto S, Quirion R. Neuroprotective effects of resveratrol and epigallocatechin gallate polyphenols are mediated by the activation of protein kinase C gamma[J]. Front Cell Neurosci , 2013, 7 :281. |
| [14] | Faux NG, Ritchie CW, Gunn A, et al. PBT2 rapidly improves cognition in Alzheimer's disease:additional phase Ⅱ analyses[J]. J Alzheimers Dis , 2010, 20 :509–516. |
| [15] | Salloway S, Sperling R, Keren R, et al. A phase 2 randomized trial of ELND005,scyllo-inositol,in mild to moderate Alzheimer disease[J]. Neurology , 2011, 77 :1253–1262. DOI:10.1212/WNL.0b013e3182309fa5 |
| [16] | Schenk D, Barbour R, Dunn W, et al. Immunization with amyloid-β attenuates Alzheimer-disease-like pathology in the PDAPP mouse[J]. Nature , 1999, 400 :173–177. DOI:10.1038/22124 |
| [17] | Ryan JM, Grundman M. Anti-amyloid-β immunotherapy in Alzheimer's disease:ACC-001 clinical trials are ongoing[J]. J Alzheimers Dis , 2009, 17 :243. |
| [18] | Winblad B, Andreasen N, Minthon L, et al. Safety,tolerability,and antibody response of active A β immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer's disease:randomised,double-blind,placebo-controlled,first-in-human study[J]. Lancet Neurol , 2012, 11 :597–604. DOI:10.1016/S1474-4422(12)70140-0 |
| [19] | Mandler M, Santic R, Gruber P, et al. Tailoring the antibody response to aggregated Aβ using novel Alzheimer-vaccines[J]. PLoS One , 2015, 10 :e0115237. DOI:10.1371/journal.pone.0115237 |
| [20] | Wisniewski T, Goñi F. Immunotherapeutic approaches for Alzheimer's disease[J]. Neuron , 2015, 85 :1162–1176. DOI:10.1016/j.neuron.2014.12.064 |
| [21] | Salloway S, Sperling R, Fox NC, et al. Two phase 3 trials of bapineuzumab in mild-to-moderate Alzheimer's disease[J]. N Engl J Med , 2014, 370 :322–333. DOI:10.1056/NEJMoa1304839 |
| [22] | Siemers ER, Sundell KL, Carlson C, et al. Phase 3 solanezumab trials:secondary outcomes in mild Alzheimer's disease patients[J]. Alzheimers Dement , 2015 . DOI:10.1016/j.jalz.2015.06.1893 |
| [23] | Tucker S, Möller C, Tegerstedt K, et al. The murine version of BAN2401(mAb158) selectively reduces amyloid-β protofibrils in brain and cerebrospinal fluid of tg-ArcSwe mice[J]. J Alzheimers Dis , 2015, 43 :575–588. |
| [24] | Bouter Y, Lopez Noguerola JS, Tucholla P, et al. Abeta targets of the biosimilar antibodies of bapineuzumab,crenezumab,solanezumab in comparison to an antibody against N-truncated Abeta in sporadic Alzheimer disease cases and mouse models[J]. Acta Neuropathol , 2015, 130 :713–729. DOI:10.1007/s00401-015-1489-x |
| [25] | Miyoshi I, Fujimoto Y, Yamada M, et al. Safety and pharmacokinetics of PF-04360365 following a single-dose intravenous infusion in Japanese subjects with mild-to-moderate Alzheimer's disease:a multicenter,randomized,double-blind,placebo-controlled,dose-escalation study[J]. Int J Clin Pharmacol Ther , 2013, 51 :911–923. DOI:10.5414/CP201816 |
| [26] | Panza F, Solfrizzi V, Imbimbo BP, et al. Efficacy and safety studies of gantenerumab in patients with Alzheimer's disease[J]. Expert Rev Neurother , 2014, 14 :973–986. DOI:10.1586/14737175.2014.945522 |
| [27] | Kwon H, Crisostomo AC, Smalls HM, et al. Anti-aβ oligomer IgG and surface sialic acid in intravenous immunoglobulin:measurement and correlation with clinical outcomes in Alzheimer's disease treatment[J]. PLoS One , 2015, 10 :e0120420. DOI:10.1371/journal.pone.0120420 |
| [28] | Lawlor B, Kennelly S, O'Dwyer S, et al. NILVAD protocol:a European multicentre double-blind placebo-controlled trial of nilvadipine in mild-to-moderate Alzheimer's disease[J]. BMJ Open , 2014, 4 :e006364. DOI:10.1136/bmjopen-2014-006364 |
| [29] | Wang JZ, Wang DL. Alzheimer's Disease and Relasted Disorders (老年性痴呆及相关疾病)[M]. Beijing: Scientific and Technical Documents Publishing House, 2006 : 267 -282. |
| [30] | Tariot PN, Aisen PS. Can lithium or valproate untie tangles in Alzheimer's disease[J]. J Clin Psychiatry , 2009, 70 :919–921. DOI:10.4088/JCP.09com05331 |
| [31] | Lovestone S, Boada M, Dubois B, et al. A phase Ⅱ trial of tideglusib in Alzheimer's disease[J]. J Alzheimers Dis , 2015, 45 :75–88. |
| [32] | Peng Y, Hu Y, Xu S, et al. L-3-n-Butylphthalide reduces tau phosphorylation and improves cognitive deficits in A β PP/PS1-Alzheimer's transgenic mice[J]. J Alzheimers Dis , 2012, 29 :379–391. |
| [33] | Peng Y, Xing C, Lemere CA, et al. L-3-n-Butylphthalide ameliorates beta-amyloid-induced neuronal toxicity in cultured neuronal cells[J]. Neurosci Lett , 2008, 434 :224–229. DOI:10.1016/j.neulet.2008.01.080 |
| [34] | Anand K, Sabbagh M. Early investigational drugs targeting tau protein for the treatment of Alzheimer's disease[J]. Expert Opin Investig Drugs , 2015, 24 :1355–1360. DOI:10.1517/13543784.2015.1075002 |
| [35] | Grüninger F. Invited review:drug development for tauopathies[J]. Neuropathol Appl Neurobiol , 2015, 41 :81–96. DOI:10.1111/nan.12192 |
| [36] | Morimoto BH, Schmechel D, Hirman J, et al. A double-blind,placebo-controlled,ascending-dose,randomized study to evaluate the safety,tolerability and effects on cognition of AL-108 after 12 weeks of intranasal administration in subjects with mild cognitive impairment[J]. Dement Geriatr Cogn Disord , 2013, 35 :325–336. DOI:10.1159/000348347 |
| [37] | Lou K, Yao Y, Hoye AT, et al. Brain-penetrant,orally bioavailable microtubule-stabilizing small molecules are potential candidate therapeutics for Alzheimer's disease and related tauopathies[J]. J Med Chem , 2014, 57 :6116–6127. DOI:10.1021/jm5005623 |
| [38] | Calcul L, Zhang B, Jinwal UK, et al. Natural products as a rich source of tau-targeting drugs for Alzheimer's disease[J]. Future Med Chem , 2012, 4 :1751–1761. DOI:10.4155/fmc.12.124 |
| [39] | Kontsekova E, Zilka N, Kovacech B, et al. First-in-man tau vaccine targeting structural determinants essential for pathological tau-tau interaction reduces tau oligomerisation and neurofibrillary degeneration in an Alzheimer's disease model[J]. Alzheimers Res Ther , 2014, 6 :44. DOI:10.1186/alzrt278 |
| [40] | Collin L, Bohrmann B, Göpfert U, et al. Neuronal uptake of tau/pS422 antibody and reduced progression of tau pathology in a mouse model of Alzheimer's disease[J]. Brain , 2014, 137 :2834–2846. DOI:10.1093/brain/awu213 |
| [41] | Fukushima T, Nakamura A, Iwakami N, et al. T-817MA,a neuroprotective agent,attenuates the motor and cognitive impairments associated with neuronal degeneration in P301L tau transgenic mice[J]. Biochem Biophys Res Commun , 2011, 407 :730–734. DOI:10.1016/j.bbrc.2011.03.091 |
| [42] | America's Biopharmaceutical Research Company.Medicine in Development Alzheimer's Disease.2013 Report[R].Washington:Pharmaceutical Research and Manufacturers of America,2013. |
| [43] | Yin M. Full-scale setback and thinking in R&D of Alzheimer's diseasedrug[J]. Acta Pharm Sin (药学学报) , 2014, 49 :757–763. |
| [44] | Lei H, Wang XL, Peng Y. Mitochondrial dysfuncion and Alzheimer's disease[J]. Chin Pharmacol Bull (中国药理学通报) , 2013, 29 :1337–1341. |
| [45] | Galasko DR, Peskind E, Clark CM, et al. Antioxidants for Alzheimer disease:a randomized clinical trial with cerebrospinal fluid biomarker measures[J]. Arch Neurol , 2012, 69 :836–841. |
| [46] | Leoutsakos JM, Muthen BO, Breitner JC, et al. Effects of non-steroidal anti-inflammatory drug treatments on cognitive decline vary by phase of pre-clinical Alzheimer disease:findings from the randomized controlled Alzheimer's disease anti-inflammatory prevention trial[J]. Int J Geriatr Psychiatry , 2012, 27 :364–374. |
| [47] | Shah RC, Matthews DC, Andrews RD, et al. An evaluation of MSDC-0160,a prototype mTOT modulating insulin sensitizer,in patients with mild Alzheimer's disease[J]. Curr Alzheimer Res , 2014, 11 :564–573. DOI:10.2174/1567205011666140616113406 |
| [48] | Burstein AH, Grimes I, Galasko DR, et al. Effect of TTP488 in patients with mild to moderate Alzheimer's disease[J]. BMC Neurol , 2014, 14 :12. DOI:10.1186/1471-2377-14-12 |
| [49] | Feldman HH, Doody RS, Kivipelto M, et al. Randomized controlled trial of atorvastatin in mild to moderate Alzheimer disease:LEADe[J]. Neurology , 2010, 74 :956–964. DOI:10.1212/WNL.0b013e3181d6476a |
| [50] | Wang Y, Tang XC, Zhang HY. Huperzine A alleviates synaptic deficits and modulates amyloidogenic and nonamyloidogenic pathways in APPswe/PS1dE9 transgenic mice[J]. J Neurosci Res , 2012, 90 :508–517. DOI:10.1002/jnr.v90.2 |
| [51] | Peng Y, Sun J, Hon S, et al. L-3-n-Butylphthalide improves cognitive impairment and reduces amyloid-β in a transgenic model of Alzheimer's disease[J]. J Neurosci , 2010, 30 :8180–8189. DOI:10.1523/JNEUROSCI.0340-10.2010 |
| [52] | Liu X, Hao W, Qin Y, et al. Long-term treatment with Ginkgo biloba extract EGb 761 improves symptoms and pathology in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease[J]. Brain Behav Immun , 2015, 46 :121–131. DOI:10.1016/j.bbi.2015.01.011 |
| [53] | Shi YQ, Huang TW, Chen LM, et al. Ginsenoside Rg1 attenuates amyloid-β content,regulates PKA/CREB activity,and improves cognitive performance in SAMP8 mice[J]. J Alzheimers Dis , 2010, 19 :977–989. |
| [54] | Zhang L, Fang Y, Xu Y, et al. Curcumin improves amyloid β-peptide (1-42) induced spatial memory deficits through BDNF-ERK signaling pathway[J]. PLoS One , 2015, 10 :e0131525. DOI:10.1371/journal.pone.0131525 |
| [55] | Zhang Y, Zhao YM, Wang XL, et al. Advance and challenges in stem cell therapy for Alzheimer's disease[J]. Chin Pharmacol Bull (中国药理学通报) , 2015, 31 :889–894. |