随着抗肿瘤药物研发的迅猛发展, 尤其是以酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 为代表的分子靶向药物临床上取得巨大成功, 药物治疗已成为目前临床肿瘤治疗的首选。然而, 抗肿瘤药物的连续、大量使用, 在杀伤肿瘤细胞的同时, 也会对人体正常组织、器官如心脏、肝脏或神经等造成损伤, 制约药物本身的临床使用, 影响患者生活质量, 严重时甚至导致患者死亡。近年研究发现, 一方面, 自噬对维持心脏、肝脏或神经等器官的功能不可或缺, 而过度激活的自噬又会紊乱这些器官的功能。另一方面, 抗肿瘤药物可调节心脏、肝脏或神经等器官自噬的水平, 进而影响这些器官的功能。本文将讨论自噬与主要抗肿瘤药物毒性靶器官的关系及自噬对抗肿瘤药物毒性的调控作用。

自噬是细胞内的一条分解代谢通路, 细胞内受损或多余的细胞器和细胞成分被运送到自噬体中, 然后通过与溶酶体融合被降解^[1]。自噬通常受到饥饿、压力或者炎症的刺激而引发, 在维持细胞稳态中发挥了重要作用。虽然适度的自噬是一种细胞保护机制, 但是过度的自噬可以造成细胞死亡称为II型程序性细胞死亡^[2]。自噬既可以作为一种防御机制来抵御环境变化对细胞造成的损伤, 同时它作为一种细胞的死亡程序, 又可以诱导细胞主动性的死亡, 这种双重机制使其在重要器官功能维持中发挥不同的作用。

心脏是人体中最重要的一个器官, 能够为机体提供动力, 把血液运行至身体各个部分。且其分化再生能力非常有限。目前人们认为在心脏中, 自噬不仅仅只是正常生理的一个反应, 更是对各种心血管刺激如饥饿、缺血再灌注损伤、慢性缺氧以及压力负荷过重等的适应性调节反应, 同时还参与各种心血管疾病的发生发展, 在各种心血管疾病如在心肌肥厚、心肌梗死和心力衰竭等中, 心脏自噬的程度会发生改变, 出现上调和下调的情况, 适量的自噬上调可以帮助心肌细胞适应环境的变化来抵抗各种不良刺激, 保护心脏, 但过度上调则会诱导细胞进入死亡程序, 产生主动死亡, 从而加剧疾病的发展^{[3, 4, 5]}。如果自噬下调, 大量有害物质便会在心脏内积累, 最终加重疾病的发展^[3]。因此, 在心脏中, 自噬对其功能具有两面性, 且与其所处的病理状态及其诱发的自噬程度相关。

肝脏是人体内最大的代谢器官, 负责脂质、糖类和蛋白质的代谢, 维生素A、B₁₂和D的储存, 胆汁的形成和分泌^[6]。除此之外, 肝脏还具有免疫和排毒的功能, 能将外源物质 (药物等) 转化成水溶性成分, 然后通过胆汁和尿液将它们排出体外^{[6, 7]}。自噬在多种肝脏疾病中起到重要作用。乙肝或丙肝病毒感染时, 病毒根据自身需要增强或减弱自噬^[8]。肝细胞癌中的自噬水平是降低的, 提示增强自噬有抗肿瘤的作用。酒精性肝病中, 肝细胞中的自噬水平是下降的, 这种自噬的下降可以导致肝细胞死亡^[9]。肥胖者的肝脏中肝细胞自噬不健全, 上调自噬反应可以提高胰岛素敏感度^[10]。在肝脏缺血再灌注损伤中, 自噬帮助细胞应对营养缺乏和缺氧, 从而促进细胞存活^[11]。总之, 适度的自噬是细胞完成自身代谢和细胞器更新的重要方式, 对维持机体内环境稳定以及调控细胞损伤和老化具有重要意义; 而非生理性的、过度的自噬则会导致细胞过多死亡, 从而引起组织器官产生病理性变化。目前细胞自噬方面的研究为肝脏疾病的预防和治疗提供了一些新方向。

神经元是不可再生细胞, 无法经过细胞分裂去除受损的细胞。因此, 通过自噬清除神经元内蛋白的异常积聚、维持神经元正常功能就显得格外重要。研究^{[12, 13]}发现通过敲除小鼠大脑的Atg5与Atg7基因, 泛素化蛋白包涵体的堆积增多。更值得注意的是, 特异性抑制小鼠大脑的自噬, 即使在没有疾病相关突变蛋白的积聚下, 也可导致神经退行性疾病的发生。大多数成人神经退行性疾病共同病理特征是神经元内存在易聚集蛋白, 如突变的α-突触核蛋白 (α-synuclein)、淀粉样前体蛋白、Tau蛋白和Huntingtin蛋白等, 它们对神经元产生毒性作用, 最终导致神经元的死亡而出现相应的临床症状^[14]。已经发现自噬在神经变性疾病中扮演着重要角色。

抗肿瘤药物引起的心脏毒性反应, 常常导致患者不是死于肿瘤而是死于心脏并发症, 抗肿瘤药物的心脏毒性已成为肿瘤科医生的“心病”^[15]。抗肿瘤药物的心脏毒性可以表现为低血压、高血压、血脂异常、心力衰竭和心率失常等^{[15, 16, 17]}。临床可诱发心脏功能异常的抗肿瘤药物众多, 如蒽环类药物阿霉素和酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼^[18]。而其心脏毒性的发生机制复杂, 按目前心内科相关指南来治疗由阿霉素或苏尼替尼引发的心脏毒性效果并不理想, 这可能与上述抗肿瘤药物对心肌的损伤与一般心脏疾病的心肌损伤机制不同有关。因此, 寻找更好的治疗方法及能够减轻甚至消除心脏毒性的药物就成了解决问题的关键所在。而近来, 研究发现自噬在阿霉素和苏尼替尼引起的心脏毒性中发挥重要作用。阿霉素能够诱发心肌细胞发生自噬, 而自噬的增强促进了阿霉素引起的心肌细胞死亡^[19]。阿霉素可能通过抑制转录因子GATA4的表达或者促进效应蛋白S6K1的表达来诱发自噬^{[19, 20]}。阿霉素所诱发的自噬与心肌细胞凋亡有紧密联系, 阿霉素引起的自噬可能通过以下机制协同凋亡促进心肌细胞死亡: 阿霉素上调自噬关键蛋白Atg5和Atg12, 进而抑制凋亡抑制因子Bcl-2蛋白的表达, 从而促进细胞色素C的释放, 通过活化细胞凋亡启动因子caspase-9而启动凋亡^{[19, 20]}。此外, 苏尼替尼过度激活的自噬可直接导致心肌细胞死亡, 其具体调控机制仍不清楚, 有待进一步研究。综上, 由抗肿瘤药物如蒽环类药物阿霉素和酪氨酸激酶抑制剂苏尼替尼激活的无序自噬可以导致心肌细胞的死亡。

抗肿瘤药物大多经肝脏代谢, 因此肝脏毒性较为常见。抗肿瘤药物可通过以下两种途径引起肝脏损害: 直接损伤正常肝细胞; 存在肝脏基础病的患者, 加重肝脏损伤^[6]。TKI类药物如达沙替尼、苏尼替尼和吉非替尼等可直接损伤肝细胞, 且大多是特质性的, 与剂量无关, 无法预期^{[21, 22]}。更为严重的是, TKI类引起的肝损害的预后差别较大, 有些药物即使停药仍可造成纤维化或肝硬化。与此同时, 存在肝脏基础病如肝胆系统肿瘤、病毒性肝炎和营养不良等的肿瘤患者, TKI的使用会使肝病加重, 同时也增加TKI类药物肝损害的风险。因此, TKI类药物诱发的肝脏毒性对患者的治疗影响深远。然而, 由于目前缺少能够特异性拮抗TKI类药物造成的肝损害的药物, 临床上的治疗手段主要是停药或减量, 虽然大多数患者停药后肝功能可恢复正常, 但是再次用药后肝损害出现更加迅速且严重^[23]。据报道^[24], 达沙替尼用于肿瘤治疗时在引起肝功能不全的同时也诱发了自噬, 抑制自噬加重了达沙替尼引起的肝功能不全, 这表明了自噬在达沙替尼引起的肝功能不全中通过充当一种自我防御机制来促进细胞存活。Beclin-1和Atg12在达沙替尼诱导的自噬中扮演关键因子的角色, 两者的下调抑制了自噬的发生^[25]。达沙替尼诱导的氧化应激与其肝毒性关系密切, 通过提高氧化应激重要调节因子p38的活性可增强肝细胞内自噬的水平, 进而干预药物引起的肝毒性。进一步研究^[24]发现, p38激动剂异丙肾上腺素可通过增强自噬减轻达沙替尼的肝脏毒性, 且不影响其抗肿瘤活性。自噬对于抗肿瘤药物达沙替尼引起的肝脏毒性具有保护作用, 这为研究抗肿瘤药物肝毒性的防治手段提供了新的方向。而对于自噬与其他抗肿瘤药物肝毒性的关系有待研究。

抗肿瘤药物中铂类、紫杉醇类和蛋白酶体抑制剂硼替佐米引起的神经毒性广泛存在于临床治疗中, 影响患者的治疗效果和生活质量。严重的神经毒性反应常常使患者面临减低化疗药物剂量甚至停药的困境, 同时对患者的心理、生理和生活质量都可能产生损害。铂类、紫杉醇类和蛋白酶体抑制剂硼替佐米引起的神经毒性主要是外周神经系统毒性^{[26, 27]}。外周神经毒性包括末梢神经、脑神经和自主神经的损害, 例如蛋白酶体抑制剂硼替佐米对肿瘤治疗者造成感觉或运动末梢神经轴突的病变^[28]。最为重要的是, 对于抗肿瘤药物所致的神经毒性治疗目前尚无有效的药物。通过文献^{[29, 30]}查阅发现, 自噬可调控抗肿瘤药物引起的神经毒性, 例如硼替佐米引起的外周神经系统损伤的同时, 也会增强自噬的水平, 这为研究抗肿瘤药物的神经毒性提供了新的思路。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂, 会造成神经系统中错误折叠的蛋白无法被降解而累积, 进而产生严重的神经毒性。硼替佐米激活转录因子ATF4, 上调LC3-II的表达, 从而激活自噬^[31]。通过增强自噬, 可以降解蛋白聚集体, 干预由硼替佐米引起的神经毒性^[32]。蛋白酶体抑制剂硼替佐米用于肿瘤治疗能激活自噬, 而自噬通过降解蛋白聚集体来保护神经元。自噬对于其他具有神经毒性的抗肿瘤药物如顺铂和紫杉醇的调控机制尚不明确, 有待研究。

自噬作为一种进化上高度保守的分解代谢途径, 是胞浆大分子物质和受损细胞器在膜包囊泡中通过溶酶体降解的生物学过程, 在肿瘤、神经退行性疾病以及心脏与脑缺血再灌注损伤中发挥着重要的作用, 因此自噬研究成为了近年来研究的热点。其作用因器官而异, 或是通过自噬保护细胞免受药物毒性的伤害, 或是通过自噬启动细胞程序性死亡而诱导细胞死亡。例如, 有些抗肿瘤药物如阿霉素可以诱发心脏的自噬从而增强其心脏毒性; 有些药物如达沙替尼能诱发肝脏的自噬, 这种自噬对肝脏具有保护性; 有些药物如硼替佐米通过增强自噬而干预其神经毒性。不同药物诱发的自噬对药物毒性的反应不同, 具体机制有待进一步研究。这提示未来应该进行深入研究自噬的作用及其发生机制。对于不同的抗肿瘤药物, 具有保护作用的自噬可以通过维持或加强其水平产生干预毒性作用, 而对于直接造成抗肿瘤药物毒性的自噬可以阻断其作用通路, 从而减轻抗肿瘤药物的毒性作用。通过研究自噬调控抗肿瘤药物毒性的作用及机制, 为减轻患者治疗中的痛苦, 为更多具有良好疗效的抗肿瘤药物能够得到更广泛的应用提供理论依据和干预策略。