药学学报  2015, Vol. 50 Issue (11): 1470-1473   PDF    
引用本文
LIU Hong-xia, LV Ying-hua, ZHOU Mao-sheng, MENG Qing-heng, CHEN Jun-chao, HE Ying-chun, ZHENG Qing-shan. Quality control of clinical data management based on EDC[J]. Acta Pharm Sin, 2015, 50(11): 1470-1473.  
刘红霞, 吕映华, 周茂生, 孟庆恒, 陈君超, 何迎春, 郑青山. 基于EDC的临床试验数据质量控制[J]. 药学学报, 2015, 50(11): 1470-1473.  
基于EDC的临床试验数据质量控制
刘红霞1, 吕映华1, 周茂生2, 孟庆恒2, 陈君超1, 何迎春1, 郑青山1     
1. 上海中医药大学药物临床研究中心, 上海 201203;
2. 北京博之音科技有限公司, 北京 100068
收稿日期: 2015-10-10; 修回日期: 2015-10-20.
基金项目: 上海市中医药事业发展三年行动计划项目(ZY3-CCCX-3-1001);2013年中药学一流学科创新研究基金项目(ZYX-CXYJ-003);085支持项目(085ZY1202);"重大新药创制"科技重大专项:创新药物研究开发技术平台建设,精神药物新药临床评价研究技术平台(2012ZX09303-003).
* 通讯作者: qingshan.zheng@drugchina.net
摘要: 随着电子化数据管理 (EDC) 的广泛应用, 数据管理模式正在发生转变。为充分认识EDC的优势, 本文选择20个代表性注册临床试验项目, 其总样本量为5 404例, 321个研究中心, 深入分析EDC在临床试验数据管理过程中的作用, 包括在数据采集、数据清理、数据质量控制及临床试验决策等方面的优势和特点, 以期为EDC的选择提供参考。
关键词: 电子化数据管理     临床数据管理     数据质量     临床试验    
Quality control of clinical data management based on EDC
LIU Hong-xia1, LV Ying-hua1, ZHOU Mao-sheng2, MENG Qing-heng2, CHEN Jun-chao1, HE Ying-chun1, ZHENG Qing-shan1     
1. Center for Drug Clinical Research, Shanghai University of Chinese Medicine, Shanghai 201203, China;
2. Beijing Bozhiyin Technology Co. Ltd., Beijing 100068, China
Abstract: With the wide application of electronic data management (EDC), the data management is shifting to a new mode. In order to recognize the advantages of EDC, we choose 20 representative registered clinical trials, which involve 5 404 subjects and 321 sites. We found that EDC has many beneficial impacts on the course of clinical trial data management, including the process of data collection, data cleaning, data quality control and clinical trial decision-making. The result also provides a reference for the adoption of EDC in clinical trials.
Key words: electronic data capture     data management     data quality     clinical trial    

自CFDA(2012) 颁布“临床试验数据管理工作技术指南”[1]以来,经过国家主导的大规模临床稽查,我国临床试验数据质量受到空前的重视。申办方、合同研究组织 (CRO)、研究者等充分认识电子化数据采集技术 (electronic data capture,EDC) 的重要性[2]。EDC已超出其电子数据采集单一功能定义,已被认为是电子化临床数据管理模式。FDA认为电子化临床是创新关键路径的重要工具之一,并有一系列技术指南[3]。本文以采用EDC数据管理的临床试验项目为例,展现EDC在临床试验数据质量控制中的优势特点。

资料与方法

资料来源 采用DAS for EDC进行电子化数据管理的临床试验项目为调查对象,本系统具备轨迹管理功能,保留了数据管理的过程记录。本次选取2012～2014年的20个注册类临床试验项目,对EDC记录的逻辑核查和数据疑问状态进行分类统计。总样本量为5 404例,321个研究中心,包括化药、中药和生物制品的I～III期临床试验项目。

逻辑核查方法 EDC的电子病例报告表 (eCRF) 设计构建除了完成方案要求采集的字段设置,同时对字段本身、以及字段之间的有效性范围、逻辑关系进行逻辑核查 (edit check) 设置。逻辑核查设置依据为数据核查计划 (DVP),DVP由数据管理员 (DM) 根据方案撰写,并通过申办方和研究者审阅通过。本文统计的逻辑核查指由EDC自动进行的核查,来源于DAS for EDC系统记录。不包括人工核查,人工核查指eCRF中的文本数据等系统不能自动核查内容,由数据管理员人工审核。

数据疑问产生方法 逻辑核查设置完成后,EDC在数据采集同时进行数据核查,数据清理与临床试验同步进行,数据疑问和疑问解答伴随着临床试验全过程不断循环。临床试验过程中,EDC显示的数据疑问处于动态更新中,直到全部疑问解决,数据为“清洁”状态。在所调查的20个临床试验项目中,整理已结束的10个项目的疑问数据,来源于DAS for EDC疑问表记录的最终数据疑问状态,即数据锁定时已解决的全部疑问情况。包括系统疑问和人工疑 问,系统疑问由EDC内置的逻辑核查自动触发; 人工疑问为数据管理员数据核查时发出的疑问,主要是一致性和逻辑性问题; 临床监查员 (CRA) 现场核查 (SDV) 时发出的疑问,主要是真实性和准确性问题。

参数统计方法 本文统计的字段数、逻辑核查数以单个受试者为单位。同适应证的参数合并计算平 均数。字段数为一份eCRF的所有访视期变量合计,如人口学的性别、年龄、身高、体重等,实验检查的ALT、AST等,如果同一字段在5个访视期均有采集,则按5个字段计数。

逻辑核查为一份eCRF的逻辑核查合计,如同一字段在5个访视期均有采集,并且逻辑关系相同,EDC设置1条核查,适用5个访视期,则按1条核查计数。疑问按每份eCRF字段对应的数据点产生疑问计数,如同一字段在5个访视期均有采集,则对应有5个数据点,如有3个数据点产生疑问,则按3条疑问计数。逻辑核查和疑问数包含筛选期、治疗期和随访期。

结果 1 项目特征

20个临床试验项目,涵盖14个适应症,包括化学药品10个,中药5个,生物制品5个,其中注册分类1类的7个项目。总样本量为5 404例,321个研 究中心,EDC角色用户包括研究者 (PI)、研究助理 (CRC)、数据管理员、临床监查员 (CRA)、医学审核 (MR),共计1 201人,平均每个项目投入60人 (表 1)。

表 1 20个临床试验项目特征

其中10个已结束的临床试验项目,涵盖8个适应症,其中化学药品6个,中药1个,生物制品3个,总样本量3 164例,187个研究中心,EDC各类角色用户819人,平均每个项目投入82人 (表 2)。

表 2 10个已完成临床试验项目特征
2 逻辑核查与疑问情况分析

EDC逻辑核查可自动筛查数据疑问,20个临床试验项目字段数共37 518个,平均1 876个/项目,共设置逻辑核查7 242条,平均362条/项目。逻辑核查与项目复杂程度有关,不同适应证差异较大,如系统性红斑狼疮,逻辑核查为916条,普通感冒逻辑核查为110条,麻醉诱导剂临床试验观察期仅24 h,逻辑核查287条 (图 1)。

图 1 20个项目平均逻辑核查对比

10个已结束项目的样本量共3 164例,23 181个字段,共产生疑问160 319条,受试者疑问发生率为50.7条/例,肿瘤项目的疑问率明显高于一般项目,如晚期结直肠癌的平均每例受试者疑问数为175.4条; 平均每字段的疑问数为6.9条 (表 3)。

表 3 逻辑核查与疑问数

10个项目EDC设置的逻辑核查3 866条,共筛查疑问130 267条 (表 4),平均每条逻辑核查可筛查疑问33.7条,EDC自动筛查疑问率至少为64%,最高为93.8%,平均疑问率为81.3%,其中空值疑问占52.6%,人工疑问大幅减少,数据管理员和CRA的人工疑问分别为11.6% 和7.1% (图 2)。

表 4 各项目疑问来源比较

图 2 项目疑问来源构成图
3 疑问解答情况分析

所有项目的疑问解答最短时间均为0天,即疑问产生当天解答,疑问解答最长时间为662天,疑问解答的中位时间最长为29天,最短为0天 (图 3),除糖尿病项目以外,中位答疑时间均在10天以内。通过对2个精神类药物项目疑问解答时间分析,显示40% 以上疑问均可在当天解答,2周内的解答率分别66.3% 和79.6%,超过90天的解答率均在10%以内 (图 4),疑问解答时间长短反映最终数据的可靠性准确性程度,疑问越早解决,核实和修正数据的工作量越小,数据可靠性越强,准确性越高。

图 3 各项目疑问解答中位时间比较

图 4 精神类药物项目疑问解答时间分布图
讨论

EDC实现了数据采集、数据清理与临床试验同步进行,避免了传统数据管理模式的滞后性,缩短研发周期。通过EDC采集数据,控制了自由写入,可提高数据写入质量,CRA现场SDV发送疑问比例下降,可以将精力更多投入临床监查。临床试验数量大,各变量间逻辑关系错综复杂,如普通感冒项目,疗程5天,逻辑关系有110条,人工筛查难免有疏漏,复杂项目更如此。本文所调查项目的EDC逻辑核查,平均筛查81.3%的疑问,糖尿病项目EDC筛查了93.8%的疑问,大大减轻人力投入,节约人员成本。EDC逻辑核查与项目的数据类型有关,文本类型比重大,人工核查比例会上升,反之,EDC逻辑核查比例上升,人工核查比例下降。在EDC基础上,设计合理的CRF,规范使用EDC可以避免不必要的疑问产生。

本文研究项目的答疑时间显示临床研究者答疑及时,对EDC的依从性较好,本文计算的答疑时间是从数据录入EDC产生疑问到疑问解答的时间,未考察数据录入的及时性,较每次访视而言,如果EDC数据录入滞后,尽管录入后及时答疑,仍然会存在真正滞后性带来的问题。

EDC作为临床试验的技术工具,可为临床试验数据质量提供强大支持,正因为EDC的发展和强大功能,FDA提出了基于风险的临床监查[4],由以往的现场监查 (on-site monitoring) 为主的模式向集中化监查 (centralized monitoring) 转变,这种模式也是普遍基于EDC前提下。CFDA也颁布相关指南[1],鼓励国内制药企业和CRO采用EDC模式的数据管理。EDC不是单纯的计算机技术,软硬件、网络设备、运行环境、规范流程、专业人员和培训都是EDC成功应用不可缺少的条件。

参考文献
[1] Center of Drug Evaluation, CFDA. Technical Guidelines for Data Management in Clinical Trials (临床试验数据管理 工作技术指南) [S]. 2012. [06].http://www.cde. org.cn/news.do?method=largeInfo&id=312673.
[2] Deng YZ, Yu J, Liu C, et al. Current status and trend of clinical data management at electronization time [J]. Chin J New Drugs (中国新药杂志), 2014, 23: 879−884.
[3] FDA. Guidance for Industry: Computerized Systems Used in Clinical Investigations [EB/OL]. 2007. [06].http:// www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM070266.pdf.
[4] FDA. Guidance for Industry Oversight of Clinical Investigations: A Risk-Based Approach to Monitoring[EB/OL]. . 2013. [08]http://www.fda.gov/Drugs/GuidanceCompliance RegulatoryInformation/Guidances/default.htm.