2. 池州职业技术学院, 池州 247000
2. Chizhou Vocational and Technical College, Chizhou 247000, China
寄生虫病严重危害人类身体健康，严重时会危及生命，在发展中国家尤为严重[1]。据世界卫生组织统计，全球范围内每年寄生虫病导致近100万人死亡[2]。其中，疟疾约占75%，隐孢子虫更是非洲和亚洲地区幼儿中度至重度腹泻的第二大原因[3-4]。而动物寄生虫病会显著降低畜禽饲料转化利用率、生产性能和畜禽产品品质，给养殖业造成严重的经济损失。而目前临床常用的抗寄生虫药物如青蒿素、硝唑尼特、马杜霉素、氨丙啉等均因产生耐药性，使治疗效果大打折扣[5]，亟需开发新的抗寄生虫药物。
《神农本草经》记载“生江陵山，及蜀汉中常山，苗也，五月采叶，阴干”，所述常山为虎耳草科植物，其干燥根具有涌吐痰涎，截疟之功效，常用于痰饮停聚、胸膈痞塞、疟疾引起的恶寒发热。常山活性成分为常山碱，其哌啶环上的氮原子和羟基以及4-喹唑啉酮部分是发挥活性必需的基团[6-7]，其喹唑啉酮环上添加溴和氯增强了抗疟活性并降低了对宿主细胞的毒性，得到了高效、低毒的衍生物常山酮(halofuginone)。常山酮为白色或淡灰色结晶粉末，难溶于水[8]，被广泛用于兽医临床防治球虫和隐孢子虫感染。其中，用于鸡球虫病防治的是其氢溴酸盐，于1967年，美国Cyanamid公司合成，占美国抗球虫药市场份额的5%~10%。常山酮氢溴酸盐预混剂曾于20世纪90年代短暂进入我国市场，用于鸡球虫病的防治。后因该产品原料紧缺，价格昂贵，退出中国市场，而该产品在美国、欧盟兽医临床上一直在应用。直到2020年，“氢溴酸常山酮及其预混剂”才获得农业农村部签发的二类新兽药注册证书[9]。此外，常山酮乳酸盐对小牛隐孢子病疗效显著，欧盟于1999年批准Halocur(常山酮乳酸盐溶液)为预防性治疗隐孢子虫病的处方药。
常山酮在人类疾病治疗上也具有重要的应用价值。常山酮氢溴酸盐片可作为抗纤维化剂，用于治疗人硬皮病和杜兴氏肌肉营养不良症[10-11]，还能促进伤口愈合，抑制瘢痕形成[12]。常山酮抑制肿瘤生长、侵袭和转移作用显著，针对实体瘤、艾滋病相关的卡波西肉瘤的作用研究已进入临床试验阶段[13-14]。常山酮还能阻碍SARS-CoV-2病毒的入侵和复制，成为治疗COVID-19的潜在药物[15]。并且，常山酮还对疟原虫、弓形虫、利什曼原虫、泰勒虫等原虫具有良好的治疗作用。本文就常山酮抗原虫作用及其机制进行综述(图 1、表 1)，为其在抗原虫上更好地应用及相关新药开发奠定基础。
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图 1 常山酮的发展及应用 Fig. 1 Development and application of halofuginone |
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表 1 常山酮抗原虫作用 Table 1 Antiprotozoal effect of halofuginone |
疟疾(malaria)的病原体是疟原虫(Plasmodium)，以蚊虫进行传播。当感染了疟原虫的雌性按蚊吸血时，子孢子从血流进入肝通过分裂增殖产生数以万计的裂殖子，此阶段为肝脏阶段，一般无症状。一旦裂殖子从肝中释放，开始血液循环阶段，在红细胞内大量繁殖、周期性释放，最终会导致疟疾患者症状周期性发作[16]。但目前抗疟药物主要针对疟原虫血液循环阶段，如青蒿素和氯喹，对肝阶段无活性[17]。因此，迫切需要开发对肝和血液期均有作用的药物。常山酮可同时影响恶性疟原虫肝脏阶段和血液阶段[18]，对恶性疟原虫滋养体、裂殖体和配子体阶段都表现出抑制作用[19]。Derbyshire等[17]发现常山酮可降低HepG2细胞中伯氏疟原虫子孢子数量，IC50值为17 nmol·L-1，并对伯氏疟原虫感染小鼠疗效显著[20]，然而引起的恶心、呕吐和胃肠道刺激等不良反应限制了临床应用[21]。既保持常山酮有效性又降低不良反应的新型常山酮衍生物的开发成为研究的热点。Herman等[22]开发的一种新型常山酮衍生物对疟原虫的肝和无性血液阶段均具有高度活性，在有效剂量下耐受性良好，为下一代抗疟药的开发和药物改造提供了新思路。
在非洲、南美等一些发展中国家，由于抗药性疟原虫虫株的出现导致疟疾发病率和死亡率持续上升[23]。常山酮对疟原虫生命周期双阶段的抑制对根除疟疾和逃避耐药性研究至关重要[24]，尤其对其抑制疟原虫肝脏阶段作用机制的解析，将有助于寻找对疟原虫生命周期多个阶段重要的作用靶点，是开发下一代抗疟药物的主要目标。
1.2 抗球虫球虫病是由艾美耳属(Eimeria)球虫寄生于肠道上皮细胞引起的一种全球流行、无季节性、高发病率的肠道原虫病，可影响家禽、狗、牛、绵羊、山羊等牲畜，造成巨大经济损失[25]。据报道，常山酮在柔嫩艾美耳球虫感染早期阶段可抑制球虫对宿主盲肠的入侵，使裂殖体和裂殖子出现空泡化和降解，从而干扰球虫发育[26]。常山酮抗球虫活性高，临床上用于鸡球虫病防治推荐剂量3 mg·kg-1。研究表明，常山酮对球虫子孢子、第1代和第2代裂殖体有明显抑制作用，可抑制早期病变，维持肠道功能，提高饲料利用率，保证动物正常生长发育[27-28]。常山酮化学结构独特，目前尚未报道与其他抗球虫药物存在交叉耐药性。此外，在多重耐药球虫严重危害家禽养殖业发展的形势下，可以采取“疫苗和抗球虫药穿梭使用，抗球虫药轮换用药”的方案。因此，轮换使用常山酮和其他抗球虫药或疫苗，可以防止交叉耐药，提高药物疗效，降低经济损失。
目前，常山酮的高效抗球虫疗效已被广泛验证，但其生产成本较高，作用机理不明确，毒性较大的缺点使得从分子水平阐述常山酮抗球虫机理的研究变得十分重要。常山酮溶解度较低导致其生物利用度较低，相比于其他抗球虫药味道较苦[29]，适口性差。有必要开发高效制剂，改善其溶解性和渗透性，促进其入胞效率，从而提高其临床疗效。
1.3 抗隐孢子虫隐孢子虫病(cryptosporidiosis)是由微小隐孢子虫(Cryptosporidium parvum)引起的以腹泻为主要特征的人畜共患病，经“粪→口”途径传播，主要通过水源、食物源和空气源接触误食隐孢子虫卵囊造成感染[30]。隐孢子虫是造成非洲和亚洲地区幼儿中度至重度腹泻的第二大诱因[3-4]。目前尚无有效疫苗进行预防，硝唑尼特是治疗人隐孢子虫病的唯一药物，但对营养不良儿童和人类免疫缺陷病毒患者疗效不佳。据报道，常山酮可抑制C. parvum入侵宿主和生长发育，减少卵囊排泄，增加动物存活率[31]。三种氨酰-tRNA合成酶(脯氨酰-、赖氨酰-和苯丙氨酰-tRNA合成酶)被认为是常山酮抗隐孢子虫的关键靶点[32-34]。常山酮一直以外消旋形式治疗C. parvum，但其毒性和副作用限制了在人类临床上的应用。Linder等[35]通过体外活性和体内毒性试验评估常山酮的反式对映异构体是否可以替代外消旋体常山酮，结果表明使用常山酮特定对映异构体没有降低常山酮的毒性。小牛隐孢子虫病治疗用的常山酮是其乳酸盐形式，这是由于氢溴酸常山酮的难溶性使其应用受到局限[36]。C. parvum体外感染HCT-8细胞模型研究使用25 μmol·L-1常山酮孵育24 h后，可抑制98.05%的子孢子[37]。欧盟于1999年批准Halocur(常山酮乳酸盐溶液)为预防性治疗隐孢子虫病的处方药，可通过口腔给予新生小牛。感染小牛从出生第1天起连续7 d口服60 μg·kg-1 Halocur可降低排出的卵囊数量，减轻腹泻症状。2016年和2019年又先后授权Halogon和Kriptazen用于预防性治疗隐孢子虫。Halocur主要对C. parvum的子孢子和裂殖子阶段有效，但其治疗指数狭窄，不适合人类使用，在推荐剂量两倍时可观察到毒性[38]，其作用方式尚不明确。常山酮对其他动物感染隐孢子中也有效。Petermann等[39]以100 μg·(kg·d)-1常山酮的剂量治疗新生山羊微小隐孢子虫病，治疗组山羊粪便卵囊显著减少，腹泻症状显著减轻，死亡率降低。此外，使用110 mg·kg-1的常山酮治疗患有隐孢子病的绿鬣蜥，16~18 d后，腹泻停止，治疗40 d后，未检测到任何发育形式的隐孢子虫[40]。
常山酮在安全性问题上存在争议。常山酮预防性给药可使卵囊脱落减少，但其是否能改善临床症状以及是否导致感染动物体重降低仍有分歧，体重增长不足可能因为常山酮的毒性，该毒性在治疗剂量下会诱导胃肠道炎症或坏死[41]。此外，养殖场环境复杂，隐孢子虫常和其他肠道病原体共同感染，但常山酮抗隐孢子虫的研究没有考虑共感染的存在。共同感染可能会使常山酮以不同的方式产生影响。比如轮状病毒或其他病原体的肠道感染会导致感染细胞脱落，改变肠道细胞功能，可能通过全身吸收而增加Halocur的毒性，使其抗隐孢子虫活性降低[42]。
C. parvum生命周期的几个特征使得隐孢子虫病较难控制。首先，C. parvum卵囊对多种消毒剂的作用不敏感。其次，犊牛在出生后第1个月隐孢子虫感染率高达100%，感染小牛可直接排出具有感染性的孢子化卵囊，在排泄高峰时，每克粪便中的卵囊数高达107个，而50个卵囊就可以感染新的动物。为阻断隐孢子虫病传播应立即隔离每只受感染的动物，但在农场实际养殖中无法达到要求。所以，在缺乏有效免疫剂的情况下，药物控制策略仍然是预防小牛隐孢子虫病的核心。常山酮治疗隐孢子虫感染对于经济、动物福利以及降低人类健康风险非常重要。
1.4 抗弓形虫弓形虫病是由刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)引起的人兽共患病，呈世界性分布，严重威胁人类健康。弓形虫是一种机会致病性原虫，感染的发展和转归与机体的免疫状态尤其是细胞免疫状态密切相关。目前，临床上治疗弓形虫病的药物主要是磺胺类药物，但该类药物副作用较大，且只对弓形虫裂殖子有抑制效果，对弓形虫包囊无效[43]。寻求可良好抑制弓形虫增殖、且毒副作用小、价廉的抗弓形虫药物一直是研究的热点。在体外研究中发现常山酮对动物弓形虫感染非常有效，其活性可能与喹唑啉酮环相关。常山酮和一种与刚地弓形虫结合的新型ATP模拟物(L95)同时在不同的相邻位点覆盖三个酶底物亚位点，作为一个三重位点抑制剂串联形成一个三元复合物。其中，常山酮占据tRNA的3′末端和L-脯氨酸结合位点，而L95占据ATP位点[44]。综上所述，联合用药靶向多个位点以抑制寄生虫合成蛋白质的思路为抗弓形虫药物进一步开发奠定结构框架。
1.5 抗巴贝斯虫巴贝斯虫病是由顶复门巴贝斯科的原虫引起的一种梨形虫病，主要侵袭牛和马的红细胞[45]，以高热、贫血和黄疸为主要症状。有学者测试了0.02 mg·mL-1常山酮在细胞培养中对马巴贝斯虫裂殖体阶段的活性，通过分析常山酮处理和未处理细胞系中DNA合成，发现常山酮可抑制马巴贝斯虫感染的淋巴母细胞的细胞分裂速率[46]。
1.6 抗泰勒虫环形泰勒虫是顶复门中一种以蜱传播的血液原虫，以侵袭牛、羊、骆驼和其他野生动物网状内皮系统细胞和红细胞为特征，使淋巴组织增生引起泰勒虫病，给亚洲和非洲等地区造成了巨大经济损失。在中国，寄生于黄牛体内的主要为环形泰勒虫。在其他国家，牛体内还发现毒力强的细小泰勒虫[47]。De Vos等[48]首先报道了用1.2 mg·kg-1乳酸常山酮口服治疗感染环形泰勒虫的小牛，在发烧的第1~3天开始治疗，牛症状都相对轻微，所有动物康复；在发烧的第6天开始治疗有半数死亡，表明常山酮治疗泰勒虫病应尽早用药，晚期给药治疗效果不佳[49]。在不同试验中，常山酮治疗后的痊愈率和复发率都明显不同，可能与给药次数、感染动物的饲养条件、动物的品种以及虫株对药物的敏感度有关[50]。
目前，常山酮抗泰勒虫的作用机理尚不清楚。普遍认为常山酮作用于泰勒虫感染细胞，破坏整个细胞-寄生虫复合体。通过透射电子显微镜观察常山酮对泰勒虫裂殖体的影响。结果显示，给予1.2 mg·kg-1的常山酮后受感染的淋巴细胞破裂，细胞内寄生虫起初只是核周空间扩张，一旦它们从细胞中释放，裂殖体就会完全退化，不能在宿主细胞外存活。且观察到在泰勒虫感染犊牛的淋巴结中，常山酮只影响感染细胞，未感染的淋巴细胞不受药物影响[51]。
1.7 抗利什曼原虫利什曼原虫病(Leishmaniasis)是由利什曼原虫引起的人兽共患原虫病，属于二类传染病，主要有L. major和L. donovani两种病原体。L. major寄生于皮肤引起皮肤溃疡，称为皮肤利什曼原虫病；L. donovani寄生于脾或肝脏内引起内脏器官损伤，称为内脏利什曼原虫病或黑热病[52]，全世界每年有150万~200万人感染利什曼原虫病，大约80多个国家报道过利什曼原虫病，对3.5亿人群的健康造成威胁。我国通过消除传染源、消灭保虫宿主和传播媒介白蛉进行预防。利什曼原虫病的发病率较低，主要是散发病例。目前，治疗利什曼病的药物毒副作用强并易产生耐药性，迫切需要开发安全、有效的新型抗利什曼药物[53]。
常山酮由羟基哌啶环和喹唑啉酮环组成，其中，喹唑啉酮环被认为可治疗利什曼病。因此，可将常山酮用作参考药物或先导化合物，用于设计和开发新型喹唑啉酮类化合物治疗利什曼病。用喹唑啉酮环取代哌啶环可能会减少常山酮的副作用，同时保留常山酮的抗寄生虫活性。Prinsloo等[54]设计了两个喹唑啉酮衍生物，一是哌啶环被乙酰胺取代，二是哌啶环被另一个喹唑啉酮环取代，并研究了它们的体外抗利什曼原虫活性。结果显示，两个化合物均可显著抑制利什曼原虫生长，且在哺乳动物细胞上喹唑啉酮衍生物比常山酮毒性更低、更安全，可作为潜在的抗利什曼病药物。这项研究的结果表明，对常山酮结构重新设计，以产生活性更好的喹唑啉酮衍生物，包括在喹唑啉酮环上引入更多的吸电子基团，用生物电子等排体(如哌嗪环)取代生物临界哌啶环等。然而，后续需要更多的研究来证实常山酮及其类似物治疗利什曼病的潜力。
2 常山酮抗寄生虫氨酰-tRNA合成酶作用机理氨酰-tRNA合成酶(AaRS)是生物体内蛋白质合成途径中的一类关键酶，可特异性识别并催化氨基酸转移至同源tRNA，指导蛋白质翻译[57]。目前，在生物体内已发现20多种AaRS。近年来，以AaRS为靶点的药物研发取得了较大进展。莫匹罗星作为异亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂被批准上市用于治疗由革兰阳性菌引起的皮肤感染[58]，Tavaborol作为亮氨酰-tRNA合成酶抑制剂被美国FDA批准上市通过局部给药治疗真菌引起的甲癣[59]。在寄生虫基因组中编码用于蛋白质翻译的酶(寄生虫AaRS)是目前疟疾、利什曼病、弓形虫病、隐孢子虫病和球虫病等疾病治疗的新兴靶点[22, 54, 56, 60]。
2012年，哈佛大学医学院实验室通过筛选发现常山酮的药物靶点是哺乳动物谷氨酰-脯氨酰-tRNA合成酶(EPRS)中的脯氨酰-tRNA合成酶(PRS)，进而揭示了常山酮通过抑制疟原虫蛋白质合成而具有抗疟疾的功效[55]。2013年, Scripps研究所通过晶体学手段获得常山酮和PRS及ATP底物的共晶结构，结果显示，常山酮的哌啶环和喹唑啉酮环分别模拟PRS的天然底物腺嘌呤和L-脯氨酸，结合在PRS的酶学活性中心，与脯氨酸竞争PRS活性位点，阻断PRS对两种底物脯氨酸和tRNA的结合，从而抑制tRNA对脯氨酸的接载，从而抑制蛋白质的翻译合成[61](图 2)。ATP有助于常山酮在tRNA和氨基酸位点的定向和结合，抑制氨基酸活化，进而触发氨基酸饥饿反应和综合应激反应来抑制炎症和自身免疫反应，抑制Th17细胞分化和纤维化，从而治疗硬皮病和关节炎等自身免疫性疾病[62]。常山酮这种独特双靶点作用机制启示研究人员可以针对其他AaRS进行改造，是药物开发的新靶点。有研究根据常山酮结构采用基于片段的靶标设计、合成了一系列化合物，活性最高的化合物可在不依赖ATP的情况下靶向苏氨酰-tRNA合成酶的tRNA和L-苏氨酸的结合口袋[63]，表明常山酮双位点抑制机制可以应用于PRS以外的其他AaRS，从而为设计新的AaRS机制抑制剂提供了机会。
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图 2 常山酮抑制脯氨酰tRNA合成酶机制图 Fig. 2 Mechanism diagram of the inhibition of prolyl-tRNA synthase by halofuginone |
PRS是刚地弓形虫中经过验证的靶标。结构试验数据表明，弓形虫脯氨酰-tRNA合成酶(TgPRS)以灵活的无配体状态存在，但与常山酮结合时结构更有序，TgPRS的两个单体表现出高度对称性。Mishra等[56]认为常山酮与TgPRS的结合是以药物诱导和配体拟合的方式相互作用。诱导拟合和构象选择也是蛋白质-配体相互作用的标准机制，这种现象在TgPRS中很明显。常山酮结合TgPRS的晶体结构显示出多个可塑的活性位点，可用于化合物取代，将TgPRS作为作为靶标，根据常山酮结构设计一系列喹唑啉酮支架化合物选择性抑制TgPRS，可用于抗弓形虫病药物开发。常山酮还可靶向恶性疟原虫脯氨酰-tRNA合成酶(PfPRS)，成为少数经过化学基因验证的靶标之一[55]。但该酶仅存在于疟原虫的细胞质中，在无性血液阶段以非竞争性结合模式抑制虫体蛋白质合成。抑制这些酶可以通过阻止蛋白质的翻译而阻碍机体生长。从开发抗感染药的角度来看，小分子靶向氨酰tRNA合成酶活性位点是一个有吸引力的途径，可用于探究新型抗疟药物的开发。但常山酮还可与人脯氨酰-tRNA合成酶(HsPRS)结合，结合方式与疟原虫相似。在特异性抑制PfPRS方面存在困难，可能导致常山酮对人类宿主细胞的毒性。因而，寻找一种仅对疟原虫PRS有活性而不对人类PRS有活性的选择性抑制剂很重要，但寄生虫和人类PRS酶之间的高度保守性，使抑制剂的筛选难度升高。2017年有研究使用高通量筛选了4万种化合物，找到了第一个抑制PfPRS但不抑制HsPRS的高选择性化合物，可以克服常山酮及其类似物抑制HsPRS而引起的副作用[64]。这项工作为抗疟疾药物开发工作的开展提供了新线索。同样，常山酮与球虫、隐孢子虫、利什曼原虫等寄生虫体内的PRS的结合可能与宿主的PRS结合方式相似，这会导致常山酮在治疗寄生虫病的同时对宿主细胞具有毒性作用。因此，筛选对虫体PRS有活性而对宿主活性低的选择性抑制剂非常重要。研究证明顶复门原虫寄生虫包括弓形虫、疟原虫、球虫、隐孢子虫等的PRS与常山酮的结合呈高度保守[32]，这表明常山酮可以通过靶向这些保守的必需蛋白来杀死寄生虫。
3 讨论与展望人畜共患原虫病危害人类身体健康乃至生命，动物原虫病给畜牧业造成巨大经济损失。常山酮作为高效抗原虫病药物，可抑制疟原虫、隐孢子虫、弓形虫、利什曼原虫等人畜共患原虫生长，还对球虫、泰勒虫、巴贝斯虫等动物原虫病有疗效。其中，常山酮氢溴酸盐和常山酮乳酸盐两种药物制剂已分别被FDA和欧盟授权在临床上用于预防和治疗家禽球虫病和反刍动物隐孢子虫病。
常山酮安全范围较窄，作为抗球虫药添加进饲料中的有效浓度为3 mg·kg-1，停药期为5 d。高于4.5 mg·kg-1则抑制生长，高于6 mg·kg-1则显著降低饲料转化率。除此之外，常山酮的应用还存在几点问题。首先使用常山酮时，伴随而来的还有不容忽视的残留和环境问题。故可建立一种简便、快捷、灵敏的常山酮残留量检测标准方法，科学推测休药期，以保障动物源性食品安全，促进外贸出口的发展，保障人类健康。其次，常山酮在水中溶解度低，市场上以预混剂剂型使用时常因拌料不均匀引起鸡中毒，且味苦导致动物厌食。未来可通过药物递送系统开发溶液剂或其他有效剂型掩味和提高常山酮溶解度。最后，因毒性和患者耐受性差的问题限制了常山酮的临床应用，可通过常山酮的结构、活性和作用特点发现新的靶点，开发毒性更低、活性更强的常山酮衍生物，更大程度发挥常山酮高效抗原虫的优势。
目前，常山酮作为恶性疟原虫和弓形虫脯氨酰-tRNA合成酶的双靶点抑制剂得到了广泛关注。不同寄生虫的AaRS在结构和反应机制上存在一定差异，可以通过改造药物结构选择性抑制寄生虫AaRS酶的活性来阻碍寄生虫生长，这可作为抗寄生虫药物开发的新方向。寄生虫AaRS抑制剂具有广阔的应用前景，相关领域必将吸引更多研究人员的兴趣。
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(编辑 白永平)