根据GENCODE v25注释的保守估计，51.8%的人基因组能被转录，但其中只有1.2%编码蛋白质，其余为非编码RNA(non-coding RNA，ncRNA)。除细胞中普遍存在的结构性ncRNA(如转运RNA和核糖体RNA)外，还有一大部分为调控性非编码RNA。调控性非编码RNA根据其长度可分为两大类：短链非编码RNA和长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)。长链非编码RNA基于其在基因组上的位置，又可分为正义型(sense)、反义型(antisense)、双向型(bidirectional)、内含子型(intronic)和基因间型(intergenic)。目前研究较多的是基因间长链非编码RNA(long intergenic noncoding RNA，lincRNA)，lincRNA是一类位于基因间区，不与注释的编码基因重叠的长度大于200 nt且具有较低蛋白编码潜能的RNA。lincRNA最早是在利用芯片研究未知编码基因区域普遍转录的研究中提出的[1]，20世纪90年代早期发现了lincRNA Xist在X染色体失活(XCI)和基因剂量补偿效应方面的作用[2-4]，以及随后发现的HOTAIR能抑制HOX家族基因的转录[5]。这些报道激发了人们对研究在特定细胞环境、细胞类型、发育阶段和疾病中lincRNA功能的兴趣。在随后通过高通量测序技术注释的数千万种lincRNA中，一部分lincRNA已经在功能上被证明参与骨骼肌的生长发育。骨骼肌是肉用动物躯体最重要的组成部分，维持机体运动并为人类提供肉产品。骨骼肌的生长发育过程中调控机制的不同会引起肌肉产量和肉品质的差异，骨骼肌的生长发育是一个非常复杂的过程。目前研究较多的lincRNA在机体发育的各个生命过程中有着重要的生物学功能，在骨骼肌生长发育、肌细胞增殖、迁移、分化和凋亡等活动中发挥重要作用。本文将从lincRNA的进化保守性、与mRNAs相比lincRNA的特征、lincRNA在骨骼肌发育中的调控机制及其在畜禽中的研究进展等几个方面进行综述。
1 lincRNA的进化保守性基因组序列的进化保守性通常为特定基因座功能性研究的依据。虽然lincRNA保守程度低于蛋白质编码基因，当对lincRNA基因的不同区域进行保守性分析时发现，与外显子和内含子相比，启动子是该基因中最保守的部分，且lincRNA启动子与蛋白质编码基因的启动子保守性相同[6]。与编码蛋白质的RNA相比，哺乳动物lincRNA具有较少的无脊椎动物同源基因且进化速度快[7]。大约5%的哺乳动物lincRNA在模式动物斑马鱼中是保守的，且保守性通常限于短多核苷酸延伸[8]，并且在其他物种中约12%人和小鼠的lincRNA是保守的[9]。目前一些研究也已表明，一些lincRNA在物种间的功能保守性，如lincRNA Cyrano和Megamind在整个脊椎动物中是保守的(可能除蜥蜴外)，前者是斑马鱼形态发生和神经发生所必需的，后者是斑马鱼大脑发育所必需的[7]。贵州小型猪的保守模式分析表明，基于基因组比对，57%的猪lncRNA显示出与人和小鼠的同源性[10]。
lincRNA具有不同的保守模式。在核酸水平上的可变保守性可能是(二级或三级)结构水平保守性更高的基础。少数lincRNA在序列和RNA二级结构水平都高度保守，如MALAT1在RNA序列及二级结构保守，且通过三级螺旋结构在其3′端稳定[7]。其他lincRNA的保守性偏向其5′末端，并且在脊椎动物的3′末端发生快速变化，例如，TINCR在脊椎动物的5′端是保守的，它的3′末端在恒河猴中保守，但在小鼠中并不保守[11]；另一个具有5′保守偏好的lincRNA是MYC原癌基因蛋白相关的PVT1[12]。这种模式表明，序列特异性功能可能朝5′末端聚集，而物种特异性功能可能更多来自于3′末端的差异。另外还有一类lincRNA含有保守的小开放阅读框(small open reading frames, smORFs)[13-15]，能产生具有生物学功能的小肽[16]。例如，由90个氨基酸组成的小肽翻译的氨基酸应答，其lincRNA LINC00961在小鼠和人之间是保守的[17]。
2 lincRNA的特征 2.1 lincRNA的表达水平和发育模式迄今，在noncode数据库中已收录172 216条人lncRNA。FANTOM5联盟通过基因表达加帽分析技术构建出具有准确5′端的人lncRNA图谱，这个图谱含有27 919个lncRNA基因，其中13 105个是lincRNA基因[18]。相比于mRNA，lincRNA转录本具有较少的外显子(lincRNA平均为2.9个外显子，mRNA平均为10.7个外显子)，且外显子长度较短(lincRNA的外显子平均长度为1 kb，mRNA约为2.9 kb)[19]，并且以平均低于mRNA 10倍的水平表达[20]。lincRNA通常表现出显著的组织特异性，并可能以组织特异性方式调控其靶基因的表达。一项计算转录本组织特异性表达得分的研究表明，78%的lincRNA是组织特异性的，而只有19%的mRNA是组织特异性的[21]。
位于蛋白质编码基因10 kb内的lincRNA富集在转录调节和发育模式功能区域。许多lincRNA基因与其最邻近的蛋白编码基因的表达模式相似，且通常不大于两个相邻蛋白编码基因之间的表达[8, 22]。此外，性状相关的lincRNA优先位于拓扑相关域的边界处，并且通常来自进化保守的增强子区域。它们的表达与相同性状相关的蛋白质编码基因相关，这表明存在涉及染色质结构的相同顺式调控机制[23]，并且相同的调控机制和组织表达可能与相同的功能有关。lincRNA的组织特异性表明它们可以通过邻近基因和相似的表达模式来微调其他基因的表达。但在lincRNA基因启动子处富含的抑制性组蛋白H3K9me3修饰与更高的组织特异性表达相关，而不是像mRNAs那样具有更低的表达水平[21]。总之，这些研究表明，lincRNA表达的特异性可以促进组织建立和维持，并且lincRNA功能可能与在相同组织中表达的mRNA或其他非编码RNA密切相关。
2.2 lincRNA的亚细胞定位尽管一些研究证明了细胞质lincRNA的功能，但它们特异性地集中在细胞核中，特别是在染色质部分[19]。研究已表明，lincRNA将染色质修饰酶募集到特定的基因组位点以激活或抑制基因表达[24]。核lincRNA可以作为诱饵，以便将转录因子从它们的基因组靶标中分离出来，作为能够形成大的多蛋白复合物的支架和作为建立空间控制的核结构域形成的介质[25]。lincRNA在细胞质中也有许多功能，它们可以调节mRNA的稳定性，通过作为诱饵(miRNA海绵)来竞争性结合miRNA，或者它们可以调节靶mRNA的翻译[25]。lincRNA也可以定位到其他亚细胞区室。实际上，对lincRNA定位的全面分析表明，核糖体是许多细胞质lincRNA的默认目的地，但这一分析的生物学意义尚未被发现[26]。线粒体是一些核DNA编码lincRNA的另一个目的地。RMRP是一种在细胞核中编码并通过RNA结合蛋白转运至线粒体的lincRNA，在线粒体DNA复制和RNA加工中发挥着至关重要的作用[27]。Wilk等[28]通过原位杂交对果蝇lincRNA亚细胞定位的全面分析表明，大多数lincRNA在发育过程中具有特定的定位。Mukherjee等[29]提出了具有相同代谢特征的RNA具有相同功能特征的假设，无论是基因组位置还是代谢谱都与RNA功能分类息息相关。
2.3 lincRNA的转录调控和可变剪接lncRNA多数由RNA聚合酶Ⅱ转录生成，具有mRNA特征，如5′端加帽，剪接和3′端剪切和聚腺苷酸化，RNA聚合酶Ⅲ转录生成无polyA修饰的lncRNA。lincRNA同样具有这些转录特征且与mRNA相比，lincRNA更倾向于3′端剪切和提前终止转录。目前，使用哺乳动物天然延伸转录测序(mNET-seq)来分析lincRNA，mNET-seq通过检测单碱基分辨率下RNA聚合酶Ⅱ C端结构域(C-terminal domain, CTD)的磷酸化状态来检测全基因组范围内RNA聚合酶Ⅱ的密度，CTD的磷酸化与转录终止相关。研究表明，lincRNA缺乏蛋白质编码基因的CTD磷酸化特征[30]。
未成熟转录本与剪接体U1小核RNA(small nuclear RNA, snRNA)的结合抑制了可变聚腺苷酸化信号，从而防止了转录本过早的降解。双向启动子引起反义lincRNA转录本中聚腺苷酸化位点的不对称富集，并在正义mRNA转录本中富集U1结合位点，这种不对称性有利于反义lincRNA的转录提前终止和多聚腺苷酸化，有效延长和剪接mRNA[31]。虽然，lincRNA较少发生剪接、3′末端剪切和聚腺苷酸化，但确实经过了可变剪接，且每个位点平均产生2.3个异构体[22]。与mRNA相比，lincRNA中剪接的减少可能是由于内部3′端剪接位点信号较弱以及剪接因子U2AF65[21]结合较少。与mRNA相似度最高的lincRNA可能比其他lincRNA更稳定，并且具有转录依赖性作用。例如，Xist和Firre，其具有良好的转录本功能，具有更大的剪接位点保守性，并且比一般lincRNA剪接效率更高[21]。然而，与mRNA不同的是，lincRNA剪接效率与核糖体结合并不相关，有效剪接的lincRNA不能被核糖体很好的识别。大部分特异转录的lincRNA在它们表达量最大的组织中发生剪接，但它们的表达与邻近编码基因表达的相关性不高，这一发现意味着lincRNA加工过程中并不总是影响或反映邻近基因的表达[22]。
2.4 lincRNA的稳定性和退化细胞质mRNA通常是稳定的，但lincRNA的稳定程度目前还不太清楚。研究表明，低水平表达的lincRNA可能比高水平表达的lincRNA更不稳定[21]。Ingolia等[32]通过核糖体印迹分析已经鉴定出细胞质lncRNA-核糖体的紧密关联。核糖体相关的lincRNA具有长的假5′-UTR帽结构，并且缺少重复序列。核糖体参与稳定一些lincRNA，因为翻译抑制后的核糖体增加了一些核糖体结合的lincRNA的稳定性[26]。总体而言，细胞质mRNA通过3种主要机制被降解：3′脱腺苷酸化，5′脱落然后5′至3′外切核酸酶介导的衰变，内切核糖核酸酶切割。lincRNA也是通过这些机制被降解的，但也可通过独立的机制被降解，如被靶向核外泌体[33]。
由于lincRNA缺乏典型的ORF，它们确实含有提前终止密码子的ORF，许多经翻译的lincRNA经历了早期翻译终止，并且像错译的mRNA一样可能经历无义介导的衰退[34]。lincRNA也可以发生翻译不依赖性的去稳定作用，如microRNA(miRNA let-7去稳定HOTAIR[35])，RNA结合蛋白质(HuR促进lincRNA衰退[36])和3′端加工[37]。Schlackow等[30]提出基于核外泌体稳定核质lincRNA的抑制性，经过转录终止的lincRNA被pre-miRNA加工因子DGCR8靶向用于核外泌体的降解。HuR稳定转录，mRNA在3′端优先与HuR结合，但是lincRNA沿着转录本同时结合HuR[21]，表明差异HuR结合模式不影响转录物稳定性。lincRNA稳定性之间的矛盾可能是不同研究详细分析了特定的lincRNA而没有进行全局分析的缘故。有可能部分转录和剪接不良的lincRNA被核外泌体降解，而那些加工得更像mRNA的lincRNA脱离了这种命运，从而保持稳定性。
3 lincRNA在骨骼肌发育中的分子调控机制研究表明，lincRNA是骨骼肌发育调控网络中的重要成员，随着人和小鼠等模式动物lincRNA功能机制的深入研究，越来越多的lincRNA参与调控骨骼肌发育(表 1)。
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表 1 骨骼肌发育调控相关lincRNA Table 1 lincRNA related to the regulation of skeletal muscle development |
lincRNA可以作为竞争性内源RNA(competing endogenous RNA, ceRNA)，通过竞争性结合miRNA调控靶基因的表达来调节骨骼肌的发育。Cesana等[38]发现了miRNA-206/133b位点处编码一个与骨骼肌发育相关的lincRNA-MD1(long intergenic noncoding RNA muscle differentiation 1)，其主要在分化成肌细胞的细胞质中高表达。linc-MD1通过竞争性结合细胞中的miR-133和miR-135从而分别激活肌肉特异性转录调控因子MAML1和MEF2C的表达，促进成肌细胞分化(图 1A)。此外，抑制linc-MD1表达会延迟成肌细胞的分化，并增加杜氏肌营养不良症的发病率[38]。随后，Legnini等[39]研究发现，linc-MD1上有一段miR-133的前体序列。在肌细胞分化前，RNA结合蛋白HuR结合到linc-MD1上，抑制Drosha酶对linc-MD1的剪切，linc-MD1作为miR-133，的海绵体可竞争性结合miR-133解除miR-133对HuR mRNA翻译的抑制，促进HuR的表达，促进成肌细胞的早期分化。随着分化的进行，linc-MD1断裂释放miR-133前体使miR-133表达升高，miR-133结合到HuR mRNA的3′-UTR上抑制HuR的表达，从而使得linc-MD1又可作为miR-133的前体，使成肌细胞进入分化后期阶段。lincRNA Malat1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，肺腺癌转移相关转录本1)在成肌细胞分化过程中表达上调，Han等[40]研究发现，Malat1可通过竞争性结合miR-133，调控转录因子SRF (serum response factor，血清应答因子)的表达促进成肌细胞的分化，沉默Malat1会释放出与Malat1结合的miR-133，作用于SRF的3′UTR区，抑制SRF的表达进而抑制成肌细胞的增殖和分化。Malat1敲除小鼠在肌肉损伤后表现出肌肉再生增强，并且营养不良小鼠中Malat1的缺失也改善了肌肉再生。在增殖的成肌细胞中，Malat1招募Suv39h1到MyoD结合基因座，导致组蛋白3赖氨酸9(H3K9me3)的三甲基化，抑制靶基因的表达。在分化后，miR-181a上调并且通过Ago2依赖性核RNA诱导的沉默复合体靶向核Malat1转录物，导致Malat1降解，随后Malat1的减少导致Suv39h1/HP1β/ HDAC1抑制性复合物的不稳定和通过含有Set7的活化复合物的替换来激活MyoD反式作用。这些研究表明，miR-181a-Malat1-MyoD/Suv39h1调节轴在肌生成的过程中发挥重要作用[41]。H19可作为let-7的分子海绵来上调let-7的靶基因Hmga2和Dicer的表达水平，在小鼠肌源性细胞中，H19的缺失与过表达let-7均可显著增加肌球蛋白重链(myosin heavy chain, MHC)和肌细胞生成素(myogenin, MyoG)的表达，从而加速肌肉分化[42]。转录因子c-Myc是细胞增殖、分化和胚胎发生的重要调节剂。c-Myc抑制成肌细胞分化，促进成肌细胞增殖和肌纤维肥大。linc-2949和linc-1369直接受c-Myc调控，两种lincRNA通过与肌肉分化相关的miRNA的竞争性结合参与成肌细胞增殖和分化的调节[43]。linc-smad7在成肌细胞分化的早期表达量上调，linc-smad7可以作为miRNA-125b的ceRNA，促进胰岛素样生长因子2(insulin-like growth factor 2, IGF2)蛋白水平的表达，从而促进成肌分化。linc-smad7可刺激心毒素诱导的肌肉损伤中的骨骼肌再生[44]。
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A.lincRNA作为ceRNA调控骨骼肌发育(以linc-MD1为例)；B.lincRNA通过DNA甲基化调控骨骼肌发育(以DBT为例)；C.lincRNA-H19作为印记基因调控骨骼肌发育；D. lincRNA通过顺、反式作用调节肌肉发育；E.lincRNA编码小肽调控骨骼肌发育 A. lincRNA acts as a ceRNA to regulate skeletal muscle development(take linc-MD1 as an example); B. lincRNA regulates skeletal muscle development through DNA methylation (take DBT as an example); C. lincRNA-H19 as an imprinted gene to regulates skeletal muscle development; D. lincRNA regulates muscle development through cis and trans actions; E. lincRNA encodes a small peptide that regulates skeletal muscle development 图 1 lincRNA调控骨骼肌发育的不同机制 Fig. 1 The different mechanisms of lincRNA regulating skeletal muscle development |
在体内和体外成肌生成过程中，lincRNA Dum(多能发育相关基因2 (Dppa2)上游结合肌肉lncRNA)的表达呈动态变化，能通过结合MyoD对成肌细胞分化进行转录诱导，功能分析显示，它促进成肌细胞分化和损伤诱导的肌肉再生。其调控机制是Dum通过招募多种DNA甲基化转移酶—Dnmts (Dnmt1、Dnmt3a和Dnmt3b)到Dppa2基因启动子区域，导致CpG位点甲基化和Dppa2基因沉默[45]。在小鼠胚胎发育过程中, H19通过招募甲基-CpG结合域蛋白1 (methylCp G-binding domain protein 1, MBD1)形成复合体与组蛋白赖氨酸甲基转移酶相互作用, 在H19的差异甲基化区域发生H3K9me3的组蛋白修饰来促进靶基因Igf2的表达, 进而影响骨骼肌发育过程[46]。面肩肱型肌营养不良症(facioscapulohumeral muscular dystrophy, FSHD)是一种常染色体显性遗传疾病，DBE-T是FSHD患者异常表达的lincRNA。lincRNA DBE-T通过募集Trithorax家族的Ash1L蛋白到FSHD基因座使组蛋白H3第36位赖氨酸发生甲基化及染色质重塑导致肌营养不良症的发生(图 1B)[47]。
3.3 lincRNA作为印记基因调控骨骼肌发育印记基因可编码lincRNA，在骨骼肌发育过程中起着关键的调节作用。H19在胚胎发育期高表达，在成肌细胞分化时表达量降低并抑制肌细胞的再生。H19的功能离不开IGF2的作用，在野生型小鼠的母源染色体上，通过H19/IGF2基因印记群共用的核心肌肉增强子(core muscle enhancer, CME)直接促进H19并抑制远端IGF2的表达。敲低H19的小鼠和H19敲除小鼠的成肌细胞的成肌分化都受到抑制。H19基因的第一外显子编码的miR-675-3p和miR-675-5p可分别下调抗分化转录因子Smad和DNA复制起始因子Cdc6基因的表达，从而影响骨骼肌的分化和再生活动(图 1C)[48]。H19缺陷型小鼠在受伤后外源引入miR-675-3p和miR-675-5p后可修复畸形的骨骼肌再生，从而促进骨骼肌的成肌分化和肌肉再生。研究还表明，H19可通过抑制Sirt1/FoxO1促进牛骨骼肌卫星细胞的分化[49]。Gtl2是一个母源表达的印记基因，在其上游非启动子区域有一个父源表达的印记基因Dlk1，其下游存在另一个父源表达的印记基因DIO3。MEG3是Gtl2的人同系物。DLK1-DIO3印记基因簇中一个位点的突变导致绵羊出现双肌臀[50]。肌肉生长抑制素MSTN是转化生长因子-β超家族的成员，并且是骨骼肌生长和发育的负调节剂。在MSTN敲除小鼠的骨骼肌中Dlk1-DIO3位点编码和非编码基因(Dlk1、Gtl2、Rtl1 / Rtl1as和Rian)的表达量增加[51]。Gtl2敲除小鼠在围产期死亡并发生骨骼肌发育缺陷，表明Gtl2在胚胎发育中起重要作用[52]。
3.4 lincRNA通过顺、反式作用调节肌肉发育lincRNA可通过顺式和反式作用调节成肌分化过程。研究表明，有些核内lincRNA可作为增强子相关RNA(enhancer-associated RNA, eRNA)，具有增强子功能，可以通过激活邻近蛋白编码基因的表达发挥作用。MyoD基因的核心增强子区域(core enhancer, CE)有一个eRNA-CERNA，其通过增强RNA聚合酶Ⅱ在MyoD处的结合与转录，以顺式作用方式促进MyoD的表达[53]。在MyoD基因的转录起始位点上游5 kb处产生的eRNA-MUNC在骨骼肌中特异性表达。MUNC的siRNA抑制成肌细胞分化，并且特异性地减少MyoD与远端调控区域增强子和肌细胞生成素启动子的结合，MUNC的过表达增加了内源性MyoD、MyoG和MHC的mRNA水平，表明MUNC可以反式促进基因表达。研究还发现，在人的成肌细胞分化期间MUNC减少和敲低降低了肌细胞的分化，表明MUNC在肌生成中的进化保守作用(图 1D)[54]。位于YY1基因上游的新转录本Linc-YY1在C2C12成肌细胞或肌肉卫星细胞中的功能获得或丧失改变了肌源性分化，并且影响受损肌肉的再生过程。linc-YY1通过其中间结构域与YY1相互作用，从靶启动子中竞争性结合YY1/PRC2，从而激活反式基因表达[55]。在小鼠C2C12细胞分化过程中，linc-RAM(linc-RNA activator of myogenesis)直接与MyoD结合，促进表观遗传复合物MyoD-Baf60c-Brg1在靶基因调控元件上的装配，改变染色体的构象，从而调控下游肌源性基因的表达[56]。
3.5 lincRNA通过编码功能性小肽调控肌肉发育利用深度测序(Ribo-seq)和蛋白质组学方法进行的核糖体表达谱分析已经能够鉴定苍蝇、小鼠和人中非编码基因座长度<100个密码子的功能性小开放阅读框编码的小肽[57-58]。基因组高达10%是非编码ORF基因座，并且数百甚至数千个预测的小肽都来自目前注释为非编码基因的基因[59]。lincRNA编码的小肽Myoregulin和DWORF通过调节肌浆网钙泵(SERCA)的功能来控制肌肉松弛(图 1E)[60]。Myoregulin是一种由linc-RAM(linc-RNA activator of myogenesis)编码的保守跨膜α-螺旋小肽，其仅在骨骼肌中表达。它直接与肌浆网上的肌浆网钙泵相互作用来抑制肌质网中的钙摄取。成纤维细胞生长因子(FGF2)能通过抑制MyoD参与骨骼肌干细胞的自我更新和分化。研究表明，MyoD的过表达显著减弱了FGF2处理的C2C12细胞中linc-RAM启动子活性的抑制，linc-RAM的过表达解除了FGF2诱导的C2C12细胞分化的抑制，表明linc-RAM是调节肌原细胞分化中FGF2功能所必需的[59, 61]。DWORF是一种人LOC100507537编码的微肽，能增强SERCA活性，替换SERCA抑制剂以增加肌质网摄取钙和促进肌细胞收缩[60]。小调节性的氨基酸反应多肽(small regulatory polypeptide of amino acid response, SPAR)是在人和小鼠中保守的并由抑制mTORC1激活和肌肉再生的LINC00961编码的小肽[17]，定位于晚期核内体和溶酶体中，并与溶酶体v-ATPase相互作用来负调节mTORC1活性。SPAR在骨骼肌急性损伤后表达下调，激活mTORC1并促进肌肉再生。
4 lincRNA在畜禽骨骼肌发育中的研究进展lincRNA-H19是Brannan等[62]于1990年发现的第一个lincRNA，也是最早发现的印记基因。随后Brown等[4]在1991年发现了lincRNA-XIST，是哺乳动物X染色体失活的主要效应物。linc-MD1是首个骨骼肌组织特异性lincRNA。早期采用cDNA克隆测序技术进行lincRNA大规模的鉴定。FANTOM联盟对小鼠不同组织的所有全长cDNA进行大规模cDNA克隆测序和功能注释，共鉴定了34 030个lncRNA，并首次对ncRNA进行了分类[63]。随后，基因芯片技术的出现加速了lincRNA的大规模检测，但基因芯片的缺点是无法鉴定未知lincRNA。随着二代测序技术的快速发展，转录组测序渐渐成为鉴定lincRNA的热门方法。转录组测序技术对低丰度的转录本具有更高的灵敏度，能挖掘到更多的差异基因。而在畜禽中，lincRNA的研究要远远落后于人和小鼠等模式动物。随着高通量测序技术的快速发展，目前在畜禽骨骼肌发育中lincRNA的鉴定也取得了一定的进展，但对其功能的研究尚处于起始阶段[64-66]。西安电子科技大学开发了第一个专注于家畜lncRNA的综合数据库ALDB(a domestic-animal long noncoding RNA database), 具有12 103个猪lincRNA，8 923个鸡lincRNA和8 250个牛lincRNA。除了lincRNA的注释之外，它还提供了现有的lncRNA数据库(lncRNAdb和NONCODE)中尚未提供的相关数据，例如家畜的全基因组表达谱和动物数量性状基因座(QTL)[67]。
肌肉质量是决定畜禽经济价值的重要因素之一，肌肉发育和生长受遗传、环境和营养的影响。不同品种以及同一品种不同发育阶段之间lincRNA的差异表达均会对畜禽骨骼肌发育产生影响(表 2)。然而，对畜禽动物骨骼肌发育中非编码RNA的分子调节机制知之甚少。肌内脂肪(IMF)含量是与肉质密切相关的重要性状，在不同遗传背景的猪种间差异很大，Xu等[68]利用RNA测序的方法检测了不同IMF含量的魏猪(中国地方猪)和约克夏猪(西方瘦肉型猪)背最长肌的转录组，鉴定了1 845个lincRNA。研究正常发育和阉割的淮南公猪背长肌瘦肉相关胴体性状和lncRNAs表达谱结果表明，阉割能显著降低眼肌面积和瘦肉率，显著增加脂肪重量。同时，在猪背肌中鉴定出6 743个基因间lincRNA，这些lincRNA参与了雌激素受体信号通路和调节睾酮缺乏相关骨骼肌生长[69]。Sun等[70]系统的研究了八眉猪和瘦大白猪肌间脂肪相关lncRNA，对肌内前脂肪细胞分化的4个阶段(0、2、4和8 d)进行RNA测序，鉴定了1 845个lincRNA，并筛选了与脂肪合成密切相关的lnc-000414，抑制肌内脂肪细胞增殖。长链非编码MEG3是反映猪骨骼肌发育和肉质性状的标志物[71]。Zou等[72]在猪腿肌的转录组数据中鉴定了323个lincRNA，并探究了lincRNA甲基化影响肌肉性能的调控机制。Zhou等[73]鉴定了一个linc-ssg3623，其在60和120日龄民猪和大白猪之间的背膘中的差异甲基化，在民猪和大白猪的第150~180天发生的去甲基化过程，随后在第180~210天发生再甲基化，从而推测lincRNA的甲基化与去甲基化参与脂肪的生成和肌肉发育。Xing等[69]对去势组和正常发育组淮南公猪背最长肌转录组的分析鉴定了6 743个lincRNA，其中差异的lincRNA参与雌激素受体信号通路，并影响骨骼和肌肉的发育。对梅山猪和大白猪1、90和180日龄的骨骼肌进行转录组测序，共鉴定了3 775个基因间lncRNA[74]。Tang等[10]对贵州小型猪9个器官和3个发育阶段的骨骼肌进行了RNA测序，鉴定了10 813个lncRNA，其中78%是lincRNA, 保守模式分析显示，57%的lncRNA具有保守性，加权共表达网络分析表明，这些保守lncRNA可能参与出生后肌肉发育。Zhao等[75]对猪胎儿不同阶段骨骼肌lincRNA的差异表达分析，鉴定了570个含多外显子的lincRNA。Liu等[76]通过RNA-seq和严格的生物信息学在海福特牛的4种不同肌肉组织中鉴定到7 188种牛骨骼肌lncRNA，其中55%是lincRNA，且发现一些lincRNAs定位在与肌肉发育相关的QTL区域，表明这些lincRNA可能参与海福特牛的肌肉生长发育过程。Xu等[49]研究发现，H19通过抑制Sirt1/FoxO1促进牛骨骼肌卫星细胞分化。DLK1-DIO3印记基因簇中的一个单核苷酸突变导致绵羊出现双肌臀性状[77]。Ren等[78]在对绵羊胎儿、羔羊和成年时期的3个不同发育阶段的背最长肌进行链特异性转录组测序鉴定了4 606个lincRNA，这些lincRNA的功能富集在与肌肉发育相关的通路上。Ren等[79]在对中国固始鸡和肉鸡的胸肌进行去核糖体测序分析中鉴定了2 614个lincRNA，其中2个肌肉组织特异性表达的lncRNA分别为TCONS_00064133和TCONS_00069348，其通过顺式作用的共同靶基因是Vgll2，而Vgll2的表达与骨骼肌生成的所有位点相关。对孵化第10、12、14和18天鸡的胸肌利用RNA-aeq技术得到了281个lincRNA，gga-lnc-0181在肌肉中高表达[80]。
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表 2 lincRNA在畜禽骨骼肌发育中的研究进展 Table 2 Research progress of lincRNA in skeletal muscle development of livestock and poultry |
目前，lincRNA的研究方法主要是通过芯片技术、转录组测序技术进行生物信息学分析筛选差异基因，然后对差异基因进行分子细胞水平功能验证，通过CRISPR/Cas9[86]技术构建动物敲除模型，从体内外试验验证lincRNA的功能。lincRNA在畜禽中的研究已取得初步的结果，但相较于人和小鼠等模式生物的研究还远远不够。由于lincRNA物种间的序列保守性差及其作用机制的多样和复杂性，缺乏完善的畜禽lincRNA数据库，而且畜禽动物缺乏稳定的细胞系等，多种因素导致对畜禽lincRNA缺乏进一步的功能研究。因此，加快构建完善畜禽lincRNA数据库的步伐，同时，将生物学研究的新技术、新手段应用到畜禽lincRNA的功能研究，阐明lincRNA在骨骼肌生长发育中的调控机制，开发畜禽经济性状相关lincRNA的分子标记，为肉用畜禽的分子育种及品种改良提供科学依据和技术支持。
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