雌激素(estrogen)是雌性动物体内具有广泛生物学活性的一类甾体激素，不仅参与生殖活动调控，对消化、呼吸、心血管等非生殖系统的功能也有重要的影响[1-3]。诸多临床资料表明女性在月经前期以及月经期会出现腹胀、便秘[4]等胃肠动力障碍或腹痛、腹泄[5]等胃肠动力亢进。Coşkun等[6]给予雄性大鼠长期的雌激素处理后观察到其胃排空活动会被显著抑制，但Ryan等[7]给予卵巢摘除雌性大鼠雌二醇处理后发现其胃排空和结肠转运速度显著加快。Pines等[8]、王新均等[9]采用雌二醇分别处理大鼠的回肠以及家兔的十二指肠，均观察到雌二醇会呈浓度依赖性地显著抑制肠道的收缩活动，然而冯梅等[10]同时给予大鼠结肠雌激素和催产素处理后发现其收缩活动显著增强，且增强效应与雌激素浓度呈正相关。上述研究结果表明雌激素调节胃肠运动的生物学效应并不一致，提示雌激素与胃肠动力的效应关系可能与其浓度依赖性有关，并涉及神经与内分泌复杂的协同调控机制。
随着网络通讯、储存及云计算等IT技术的发展与广泛应用，基于生物学研究数据的数模构建对生物学规律的定量化、准确化揭示具有十分重要的意义[11-12]。通过研究雌激素对胃肠运动调节的作用方式并构建相关的数学模型，不仅可以进一步丰富雌激素的生物学作用，而且能运用数学语言描述雌激素与胃肠运动的效应关系，更好地服务于临床和生产上雌激素类药物的研发和使用。因此本试验采用BL-420F生物机能试验系统，系统地研究不同浓度苯甲酸雌二醇与卵巢摘除模型家兔体内十二指肠肌电活动的效应关系，并运用采集的相关指标的数据构建数学模型，拟为阐明体内雌激素调节十二指肠动力的作用机制以及雌激素类药物的研发和应用提供一定的理论依据和参考。
1 材料与方法 1.1 实验动物与试验材料 1.1.1 实验动物实验动物选取健康的4月龄雌性新西兰家兔25只，平均体重(2.0±0.3) kg(均购自陕西省咸阳市武功县玉兔养殖场)，于干净、卫生环境中，在符合动物福利的相关要求下适应性饲养一周后用于试验。
1.1.2 试验材料陆眠宁Ⅱ，购自吉林省华牧动物保健品有限公司；苯甲酸雌二醇注射液，规格为2 mL:3 mg，购自哈尔滨中大兽药有限责任公司；BL-420F生物机能实验系统，购自成都泰盟科技有限公司；注射用青霉素钾，规格为80万单位·瓶-1，购自山西振东泰盛制药有限公司。
1.2 动物模型的构建 1.2.1 卵巢摘除动物模型构建试验家兔术前禁食12 h，自由饮水。麻醉保定后，于家兔腹正中线骨盆前3~4 cm处切口，打开腹腔，暴露卵巢，结扎血管后，摘除卵巢。复位内脏，逐层缝合腹膜、肌肉和皮肤，术毕消毒护理。术后将实验动物置于卫生、安静的环境中，并肌内注射80万单位青霉素，连续3 d，同时注意护理，至家兔恢复到术后14 d时进行电极埋置动物模型构建。
1.2.2 电极埋置动物模型构建试验家兔术前禁食12 h，自由饮水。麻醉保定后，于腹前部剑状软骨后缘偏右部切口，打开腹腔，暴露十二指肠前部。在十二指肠距离幽门5 cm处，沿肠壁肌层纵向平行埋植一对导线并固定。复位内脏，逐层缝合腹膜、肌肉和皮肤，术毕消毒护理。术后将其置于卫生、安静的环境中，并肌内注射80万单位青霉素，连续3 d，同时注意护理，至家兔恢复到术后14 d时进行药物处理及肌电监测。
1.3 苯甲酸雌二醇对卵巢摘除家兔十二指肠肌电活动的影响将25只试验家兔按“1.2”的方法先后构建卵巢摘除和电极埋置动物模型后，随机分为A~E共5组，每组5只。其中A组连续3 d每日肌内注射一次生理盐水，B、C、D、E组按照0.05、0.10、0.15和0.20 mg·kg-1的剂量分别每日肌内注射一次苯甲酸雌二醇，连续3 d。在最后一次注射后，禁食禁水12 h，准备开始测量。测量时，将两导线接入BL-420F生物机能实验系统的生物电信号换能器，并于生物机能实验系统的输出端将监测的参数设置如下：增益，1 mV；时间常数，1 s，滤波，10 Hz；扫描速度，2.5 s·div-1，于背部皮肤接好参考电极后，监测肌电活动，待波形稳定后进行记录，连续记录至少60 min。将得到的结果以10 min作为一个时间段，分别采集振幅(单位：mV)和频率(单位：min-1)两个数据信息，并将单位时间内平均振幅与频率相乘，换算为十二指肠肌电活动指数(单位：mV·min-1)。每只家兔的连续波形图均随机采集3~4个数据样本，采用SPSS 18.0软件分别对平均振幅、频率和十二指肠肌电活动指数进行统计，配对样本t检验进行组间差异性分析，结果均以“平均数±均方差”来表示。
1.4 苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电活动影响的数学模型构建基于“1.3”中的统计分析结果，根据组间是否有显著性差异，分析所得数据适合构建的数学模型类型。采用Origin 8.0软件，以苯甲酸雌二醇剂量为横坐标，振幅、频率以及肌电活动指数为纵坐标，分别绘制苯甲酸雌二醇剂量与上述监测指标关系的二维散点图，并分析其可能的函数特征，筛选近似函数类型。以该函数模型为模板，分别以振幅、频率以及肌电活动指数作为因变量，苯甲酸雌二醇剂量作为自变量进行函数拟合精度分析，根据王婷等[13]、张锐等[14]、Marín等[15]的方法，选择同等条件下决定系数(R2)最大同时P值最小的一项函数作为反映雌二醇剂量与胃肠肌电活动关系的最优函数模型，并依据该函数特征，对苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电活动的影响进行分析。
2 结果 2.1 卵巢摘除后不同剂量的苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电活动的影响不同剂量苯甲酸雌二醇对卵巢摘除家兔十二指肠肌电影响如图 1、表 1所示。
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A~E: 0、0.05、0.10、0.15、0.20 mg·kg-1雌二醇组 A-E: 0、0.05、0.10、0.15、0.20 mg·kg-1 estradiol group 图 1 不同试验组家兔十二指肠肌电连续波形示意 Figure 1 Sketch map of the continuous waveform of duodenal myoelectricity in rabbits of different experimental groups |
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表 1 苯甲酸雌二醇对卵巢摘除家兔十二指肠肌电活动频率、振幅以及肌电活动指数的影响(平均数±均方差) Table 1 Statistical result of effect of estradiol benzoate on the frequency, amplitude and myoelectric activity index in the duodenum of ovariectomized rabbits (Mean±Mean square deviation) |
对各试验组连续电波的振幅统计结果分析发现，相邻组间的振幅均有极显著差异(P＜0.01)。当注射剂量为0.05、0.10 mg·kg-1时，振幅随雌二醇剂量的上升而上升，在0.10 mg·kg-1时达到最大值；注射剂量为0.15、0.20 mg·kg-1时，振幅随雌二醇剂量的上升而下降，在0.20 mg·kg-1时达到最小值。
对各试验组连续电波的频率统计结果分析发现，除A组(生理盐水)与B组(0.05 mg·kg-1雌二醇)无显著性差异(P＞0.05)之外，其余相邻试验组组间的频率均有极显著差异(P＜0.01)。当注射剂量为0.05、0.10 mg·kg-1时，频率随雌二醇剂量的上升而上升，在0.10 mg·kg-1时达到最大值；注射剂量为0.15、0.20 mg·kg-1时，频率随雌二醇剂量的上升而下降，在0.20 mg·kg-1时达到最小值。
对各试验组的肌电活动指数统计结果分析发现，相邻组间的肌电活动指数均有极显著差异(P＜0.01)。当注射剂量为0.05、0.10 mg·kg-1时，肌电活动指数随雌二醇剂量的上升而上升，在0.10 mg·kg-1时达到最大值；注射剂量为0.15、0.20 mg·kg-1时，肌电活动指数随雌二醇剂量的上升而下降，在0.20 mg·kg-1时达到最小值。
由上述结果可知，各试验组连续电波的振幅、频率以及肌电活动指数均随着苯甲酸雌二醇的剂量呈现出先升高后下降的趋势，表明雌激素对十二指肠肌电活动呈现浓度依赖性双重调节作用。
2.2 苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电影响的数学模型构建观察分析以苯甲酸雌二醇剂量为横坐标，振幅、频率和肌电活动指数分别为纵坐标绘制的二维散点图(图 2)，均具有类似于高斯函数的图像分布特征，故对振幅、频率和肌电活动指数进行以高斯函数y=y0+A× exp{-0.5 × [(x-xc)/W]2}为模板的拟合精度分析。结果表明(表 2)，以肌电活动指数为因变量构建函数模型的R2=0.995 2且P=0.002 0，为选出的最优模型，其表达式为：
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图 2 苯甲酸雌二醇剂量与振幅、频率和肌电活动指数关系的散点图 Figure 2 Scatter diagram of relationship between dose of estradiol benzoate and amplitude, frequency and myoelectric activity index |
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表 2 函数拟合精度分析结果 Table 2 Resluts of precision analysis of function fitting |
y = 1.50+3.73 × exp{ -0.5 × [(x-0.098)/ 0.035]2}。
在该表达式中，y0为1.50 mV·min-1，代表肌电活动指数变化最低临界值，即雌二醇对十二指肠肌电活动指数作用的最低值不会低于1.50 mV·min-1；A为3.73 mV·min-1，代表十二指肠肌电活动指数变化量的峰值，即雌二醇对十二指肠肌电活动指数的最大变化量为3.73 mV·min-1；y0与A共同反映了肌电活动指数的范围，即1.50(y0)~5.23(y0+A) mV·min-1，这一结果说明雌激素对十二指肠肌电活动的调节作用是在十二指肠本身具备一定水平的肌电活动的基础上进行的，也就是说雌激素只是作为一个间接调控者在有限范围内发挥其调节作用，而并不是其直接调控者。xc为0.098 mg·kg-1，代表雌二醇产生对肌电活动指数最大作用时所对应的剂量，即在雌二醇剂量为0.098 mg·kg-1时肌电活动指数取到最大值5.23 mV·min-1；W为0.035 mg·kg-1，代表拟合函数的均方差；xc与W共同反映了十二指肠肌电活动指数变化趋势的特征，即分别以0.063(xc-W)、0.098(xc)、0.133 (xc+W)mg·kg-1，三个剂量为拐点，将雌二醇对十二指肠肌电活动指数作用的变化趋势分为以下4段：雌二醇剂量范围为0~0.063 mg·kg-1时，肌电活动指数随雌二醇剂量的增加而呈指数型模式增加；剂量范围为0.063~0.098 mg·kg-1时，肌电活动指数随雌二醇剂量的增加而呈对数型模式增加；剂量范围为0.098~0.133 mg·kg-1时，肌电活动指数随雌二醇剂量的增加而呈指数型模式减小；剂量超过0.133 mg·kg-1后，肌电活动指数随雌激素剂量的增加而呈对数型模式减小(图 3)，这进一步说明雌二醇对十二指肠肌电活动是一种浓度依赖性双重调节作用，并且这种作用在不同的浓度范围内表现不同的变化趋势，呈现明显的区间效应。
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图 3 苯甲酸雌二醇剂量与十二指肠肌电活动指数函数示意图 Figure 3 Sketch map of function of dose of estradiol benzoate and myoelectric activity index |
雌激素是一类主要由雌性动物卵巢和胎盘产生并分泌的类固醇激素，以雌二醇、雌三醇和雌酮为主，参与生殖系统、消化系统、呼吸系统、心血管系统等多个系统功能活动的调控[1-3]。临床资料以及流行病学研究显示，女性在月经前期、月经期以及怀孕期均会出现效应不一致的胃肠动力改变，不仅会发生腹胀、便秘等胃肠动力障碍[4]，也会发生腹痛、腹泻等胃肠动力亢进[5, 16]。进入更年期的妇女同样也会产生腹胀、便秘[17-18]或腹痛[19]等不一致的胃肠动力变化。在体试验中，Fisher等[20]给予成年负鼠17-β-雌二醇处理后发现负鼠的食管下括约肌对乙酰胆碱和胃泌素的反应性降低；Coşkun等[6]给予雄性大鼠长期雌激素处理后观察到大鼠的胃排空活动会被雌激素显著抑制，且抑制作用随雌激素剂量的上升而增强；但Ryan和Bhojwani[7]运用雌激素处理卵巢摘除雌性小鼠后却发现小鼠的胃排空活动以及结肠转运速度均会显著加快。离体试验中，Pines等[8]采用雌二醇处理大鼠回肠后发现其收缩力会随着雌二醇浓度的增加而逐渐减弱；Hogan等[21]给予人类结肠肌条17-β-雌二醇处理后观察到结肠平滑肌收缩力在短时间内被显著抑制；然而田野等[22]用雌激素处理家兔十二指肠和空肠后观察到它们的收缩力显著增强；Feng等[10]同时使用催产素和雌激素处理大鼠结肠后也发现其收缩活动显著增强。本试验首先通过构建卵巢摘除动物模型，尽可能地降低了内源性雌激素对十二指肠肌电活动的影响。在给予各试验组家兔不同剂量的苯甲酸雌二醇后，发现十二指肠肌电活动的振幅、频率以及肌电活动指数等指标均会随着雌二醇浓度由低到高的增加呈现出一种先升高后降低的变化趋势，说明雌二醇对十二指肠肌电活动是一种浓度依赖性双重调节作用。对于雌性动物而言，体内雌激素水平会在月经期、怀孕期等生殖周期为满足其生理需要而出现明显的上升，而在绝经期由于卵巢功能的退化会出现明显的下降，由于雌激素对胃肠运动的影响呈浓度依赖性双重调节模式，因此在不同生理时期雌激素水平变化不同的情况下，会出现效应不一致的胃肠动力改变。而在实验室条件下，雌激素给药浓度的不同会更为直接地引起雌激素调节胃肠运动作用的不同，因而也会引发雌激素调节胃肠运动生物学效应的差异。因此，本试验从电生理学角度阐明了雌激素浓度与十二指肠运动的关系，并在一定程度上解释了产生上述雌激素调节胃肠运动效应不一致的原因，这为进一步研究雌激素调节胃肠运动的作用机制提供了一定的理论依据。
3.2 苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电影响的数学模型构建随着互联网通讯、计算机技术的不断发展以及生物学研究与计算机科学的融合，数学方法在生物学研究领域中已发挥越来越重要的作用。不仅仅是经典的统计学分析方法，数学建模也成为数学方法在生物学研究中一项非常重要的应用[23]。王显金和阳军[24]采用聚类分析法成功构建了DNA序列分类的数学模型，使DNA分类结果的精度大大提高；马廷强[25]通过构建脑卒中发病率与平均气压、平均气温以及平均湿度关系的数学模型，阐明了环境因素与脑卒中发生风险的关系；张静等[26]通过构建艾滋病患者CD4与HIV浓度关系的数学模型为相关艾滋病疗法的治疗预测与评价提供了定量化的理论依据。本试验在进行了振幅、频率和肌电活动指数的函数拟合精度分析后，根据高斯函数表达式构建了苯甲酸雌二醇剂量与肌电活动指数相互关系的函数：y=1.50+3.73×exp{-0.5×[(x-0.098)/0.035]2}。通过对该函数进行分析，发现苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电活动的影响范围为1.50~5.23 mV·min-1，这表明雌激素对十二指肠肌电活动的调节作用是在十二指肠本身具备一定水平的肌电活动的基础上进行的，即雌激素并不是十二指肠肌电活动的直接调控者，它只在有限范围内间接调节十二指肠的肌电活动。众所周知，胃肠运动受到神经系统与内分泌系统的双重调节，而神经系统是其直接的调控者，由肠神经系统、自主神经系统以及中枢神经系统所组成的多层级神经网络共同完成了对胃肠运动的调节过程[27-28]。董伟等[29]，史雁暇等[30]运用免疫组化SP法分别在雌性山羊的结状神经节和腹腔肠系膜前神经节上发现雌激素受体的广泛表达，雌激素受体的存在对于雌激素效应的发挥具有十分重要的意义[31]，结合本试验的研究结果，提示雌激素对十二指肠肌电活动的调节作用可能是通过与支配消化道功能活动的神经系统的交互作用这一间接途径完成的。此外根据该函数参数的性质，将肌电活动指数随雌二醇剂量增加而变化的趋势以剂量分别为0.063、0.098、0.133 mg·kg-1为分界点，分为连续的指数型增加、对数型增加、指数型减小以及对数型减小4个区间段，这一结果进一步说明了雌二醇对十二指肠肌电活动是一种浓度依赖性双重调节作用，并且确定了肌电活动发生趋势变化所对应的雌激素拐点剂量。这些数据如果通过试验方法获得不仅需要耗费大量的试验动物以及时间精力，而且会与真实值产生偏差。该数学模型不仅更为准确地反映了苯甲酸雌二醇对十二指肠肌电活动的作用规律，而且可以在不进行试验的情况下针对某一特定注射剂量的苯甲酸雌二醇直接计算出相应的肌电活动指数，并由此评估该剂量的苯甲酸雌二醇对十二指肠平滑肌活动的作用。本试验所构建的函数模型不仅为相关方面的研究提供了雌激素与十二指肠肌电活动的定量关系，极大程度地节省了试验时间及成本，而且为临床上和生产实践中对于雌激素类药物的研发和使用提供了数据化理论基础，对生物学研究以及生产应用都具有重要意义。
4 结论苯甲酸雌二醇对卵巢摘除雌性家兔的十二指肠肌电活动呈现明显的浓度依赖性双重调节作用规律，并且这种作用规律是在十二指肠本身具备一定水平的肌电活动的基础上完成的，即雌二醇对十二指肠肌电活动的调节是一种间接作用。此外随雌二醇浓度的增加，十二指肠的肌电活动会依次表现指数型增加、对数型增加、指数型减小以及对数型减小的变化趋势。本试验的研究结果阐明了雌激素调节十二指肠肌电活动的定量化作用规律，为进一步研究雌激素在体内调节十二指肠运动的作用机制以及雌激素类药物的研发和应用均提供了一定理论依据和参考。
致谢: 特别感谢西北农林科技大学理学院郑立飞老师在我完成本论文数学模型构建部分时给予我的悉心指导，使我能顺利地完成该论文，在此谨向郑立飞老师致以诚挚的感谢和崇高的敬意。| [1] | KHALIL R A. Estrogen, vascular estrogen receptor and hormone therapy in postmenopausal vascular disease[J]. Biochem Pharmacol, 2013, 86(12): 1627–1642. DOI: 10.1016/j.bcp.2013.09.024 |
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