随着强有力的新型免疫移植剂在器官移植领域中的应用，肾存活率得到很大的提高，急性排斥反应明显减少。然而关于肾移植术后病毒感染的报道越来越多，逐渐引起人们的关注。BK病毒感染和BK病毒相关性肾病已成为影响肾移植长期疗效和功能甚至导致移植失败的关键因素之一。BK病毒被大量激活后，2%-10%的肾移植患者会导致BK病毒相关性肾病(BK virus associated nephropathy, BKVAN)，其中约10%-80%的患者病情会进展最终导致移植失败^{[1, 2]}。对于BK病毒感染和BK病毒相关性肾病，由于缺乏有效的免疫预防措施及有效的抗病毒治疗^{[3, 4]}，早期诊断和干预治疗是目前最为有效的治疗方式。本文将探讨BK病毒感染的流行病学特点和BK病毒相关性肾病(BKVAN)的诊断措施、治疗方法以及未来的研究方向。

BK病毒(BK virus, BKV)是乳头状多瘤空泡病毒科多瘤病毒属的一种亚型的DNA病毒，在健康人群中具有广泛传播、低发病率、潜伏共存和无症状复制的特点。关于BK病毒的最早报道于1971年，Gardner医生从一名肾移植术后并发输尿管狭窄病人的尿液中分离获得，并用该病人姓名的首字母命名。BK病毒的原发感染多发生在儿童时期，在健康人群中BK病毒隐性感染很常见，BKV特异的血清抗体阳性率为60%-90%^[5-7]。大部分免疫功能正常的健康成人终生都不会出现明显的BK病毒感染症状或体征。在机体免疫力低下或服用免疫抑制剂的肾移植患者中，BK病毒可被激活。通常在肾移植术后服用免疫抑制剂1年内BK病毒被激活^{[8, 9]}。BK病毒主要经呼吸道感染，也可经血液传播。病毒进入机体后，在入侵部位繁殖，然后常定位于肾小管上皮细胞，还可以潜伏于淋巴组织、肝、肺、眼、脑等组织器官。尿液中出现BK病毒为病毒尿症(viruria)，血液中检出BK病毒为病毒血症(virmia)。

BK病毒相关性肾病(BKVAN)是指BK病毒出现在肾实质中，表现为肾小管间质性肾炎或肌酐升高。根据病程，BKVAN可分为4个阶段。第1阶段为肾小管上皮细胞及尿路上皮细胞中的病毒复制期，特征是可以检测出BK病毒颗粒或诱饵细胞(decoy细胞)。诱饵细胞是包涵BK病毒颗粒的尿路上皮细胞，根据光镜下观察到的形态可分为4型：Ⅰ型为无定型嗜碱性毛玻璃样物或凝胶样，染色质凝聚在边缘，此型最为常见；Ⅱ型为核内包涵体嗜伊红颗粒，外周有一不完整的光晕；Ⅲ型为无光晕的光滑颗粒；Ⅳ型为囊状物伴细胞核增大、染色质凝聚不规则^[10]。第2阶段为病毒血症期，通过实时定量PCR检测血浆中BK病毒DNA载量，此阶段是BKVAN前期，病毒已经侵入肾小管。第3阶段为BKVAN临床前期，肾小管肾炎呈局灶性，肾穿刺活检不一定能检测出病毒颗粒。第4阶段为BKVAN期，血肌酐升高，肾活检示病毒性肾小管间质性肾炎。前3个阶段患者可以无任何临床症状，当病毒进一步侵害肾髓质及肾间质时，患者可出现肾功能进行性减退、血肌酐升高、输尿管狭窄及出血性膀胱炎等并发症。BK病毒尿症通常发生在肾移植术后前3个月内，如果未进行有效的干预治疗，术后第6个月移植肾可出现明显的功能减退^[11]。Hirsch等^[12]研究发现肾移植术后BK病毒感染出现病毒尿症的中位时间比病毒血症早7周。BK病毒相关性肾病有时易被忽视或与急性排斥反应混淆，如果被误诊为急性排斥反应而采用激素冲击治疗，则可能会使BK病毒感染加重并加速造成移植肾不可逆性损害。

肾穿刺活检是诊断BK病毒相关性肾病的金标准。组织学显示肾小管萎缩、组织纤维化并伴有淋巴细胞浸润炎症反应。对活检组织进行SV40大T抗原的交叉抗体免疫组织化学染色检测出BK病毒包涵体即可确诊为BKVAN^[13]。活检时至少取2条肾组织，其中1条包括肾髓质。由于BKVAN是局限性病变，且活检时存在抽样误差，因此活检阴性不能完全排除早期BKVAN。

美国移植协会于2013年根据肾活检组织学表现提出了肾移植术后BKVAN的分级标准：A级为BK病毒感染的细胞或细胞学改变＜10%，间质性炎性改变＜10%，肾小管萎缩＜10%，间质性纤维化＜10%；B级为BK病毒感染的细胞或细胞学改变11%-50%，间质性炎性改变11%-50%(其中B₁级11%-25%，B₂级26-50%，B₃级＞50%)，肾小管萎缩＜50%，间质性纤维化＜50%；C级为BK病毒感染的细胞或细胞学改变＞50%，间质性炎性改变＞50%，肾小管萎缩＞50%，间质性纤维化＞50%。Buehrig等^[14]首次根据活检切片中的BK病毒感染细胞数并结合Banff标准中的肾小管萎缩、间质性纤维化、动脉内膜纤维性增生、玻璃样小动脉硬化等指标对BKVAN严重程度和慢性程度进行评分。Maryland等^[15]研究表明炎性改变和纤维化是判断BKVAN预后的重要参数，而肾小管损伤和活检组织中的BK病毒载量并不能准确反映预后。2009年出版的《KDIGO临床实践指南：肾移植受者的诊治》建议：肾移植术后第3-6个月每月检测1次血浆BK病毒载量，第6-12个月每3个月检测1次。当血肌酐出现不明原因升高，或出现急性排斥反应经治疗后血浆BK病毒载量持续≥10⁴copies/ml，建议减少免疫抑制剂的用量^[16]。Hassan等^[17]统计490名接受肾移植的患者，认为血浆BK病毒载量持续≥10⁴copies/ml不能作为BKVAN的诊断指标值。

BK病毒的检测方法有很多，包括尿沉渣涂片光镜下检测decoy细胞、尿沉渣涂片SV40大T抗原免疫过氧化物酶染色、电镜下观察Haufen颗粒、组织培养、病毒分离、ELISA检测病毒、血凝实验检测病毒、血凝抑制实验、间接免疫荧光实验及补体结合实验检测血清中BK病毒特异性抗体、BK病毒DNA探针检测同源DNA、尿液和血液标本PCR、实时定量PCR检测病毒DNA载量、限制性内切酶图谱分析BK病毒各分离株与标准株之间的变异情况等。Nankivell等^[2]研究表明尿沉渣涂片光镜下检测decoy细胞≥10个诊断BKVAN的灵敏度为33.3%，特异度为98.7%，阳性预测值(PPV)为32.1%，阴性预测值(NPV)为97.3%；病毒血症中BK病毒载量≥10⁴copies/ml的灵敏度为66.7%，特异度为96.8%，PPV为45%，NPV为98.5%；尿沉渣涂片SV40大T抗原的交叉抗体免疫组织化学染色的灵敏度为85.7%，特异度为92.3%，PPV为33.3%，NPV为99.3%。电镜下观察Haufen颗粒的灵敏度为100%，特异度为99%，PPV为97%，NPV为100%^[18]。尿液标本BK病毒PCR灵敏度为100%，特异度为78%，PPV为40%，NPV为100%；血浆BK病毒PCR的灵敏度为100%，特异度为88%，PPV为50%-60%，NPV为100%^[19]。Nankivell等^[2]研究表明对病毒血症的BK病毒和尿decoy细胞的定量检测是预测和筛选BKVAN比较简单有效的方法。

目前BKVAN的治疗主要是根据患者具体情况，减少免疫抑制剂的用量，或更换为免疫抑制效能较小的药物。2013年《实体器官移植感染疾病诊疗指南》针对BK病毒感染提出了调整免疫抑制剂的方案：建议一般控制他克莫司血药浓度＜6 ng/ml，环孢素＜150 ng/ml，西罗莫司＜6 ng/ml，吗替麦考酚酯每日剂量≤1 000 mg，对于更复杂的疾病或某些个体，他克莫司血药浓度可降为3 ng/ml，环孢素100 ng/ml；或以小剂量的环孢素替换他克莫司，以小剂量的西罗莫司替换钙调神经蛋白抑制剂，以来氟米特或小剂量的西罗莫司替换吗替麦考酚酯；对于充分减少免疫抑制剂用量仍维持高水平血浆BK病毒载量的患者，需考虑辅助使用抗病毒药物，如间隔1-3周按0.25-1.0 mg/kg剂量静脉注射西多福韦、根据免疫抑制剂减少量按0.2-2.0 g/(kg\5d)剂量静脉注射免疫球蛋白、来氟米特、喹诺酮类药物等；如减少免疫抑制剂用量后出现急性排斥反应，则应进行标准的抗排斥治疗^[13]。Egli等^[20]研究表明他克莫司和环孢素均抑制抗BK病毒的T细胞反应。Schwarz等^[21]研究显示无论用何种方法治疗，病毒快速减少与稳定或增强的肾小球滤过率有关。

单中心研究表明逐渐减少免疫抑制剂用量可以有效防止移植失败。Schaub等^[22]对194名肾移植患者进行5年的随访发现，检测到BK病毒感染后逐渐减少钙调神经蛋白抑制剂的剂量，92%的患者的感染被控制，1年和3年的移植肾存活率与BK病毒血症组和未受BK病毒感染组没有差别。Johnston等^[23]研究发现用西多福韦或者来氟米特替代减少免疫抑制剂用量来治疗BKVAN并不能提高移植肾的存活率。为防止BKVAN持续发展，当血浆BK病毒载量持续≥10⁴copies/ml时，建议将钙调神经蛋白抑制剂的剂量1次或分2次减少首次剂量的25%-50%，然后将抗病毒药物减少50%，最后停用抗病毒药物；或先将抗病毒药物减少50%，然后将钙调神经蛋白抑制剂的剂量1次或分2次减少首次剂量的25%-50%，最后停用抗病毒药物^[22]。

BKVAN是肾移植术后早期常见的并发症之一，需要早期诊断和干预治疗以防止移植失败。血浆BK病毒和尿decoy细胞的定量检测是比较有效的预测和筛选BKVAN的方法。减少免疫抑制剂的用量是目前治疗BKVAN主要的治疗方法，在治疗过程中需严密监测急性排斥反应的出现。在BKVAN治疗过程中是否因减少免疫抑制剂用量导致移植肾慢性失去功能需要更长时间随访的前瞻性研究来验证，进而评价不同的治疗方法是否科学。