武汉大学学报(医学版)   2018, Vol. 39Issue (4): 636-640, 655   DOI: 10.14188/j.1671-8852.2018.6015.
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引用本文 

黄山, 张春阳, 刘志琴. 多种心脏标志物与冠状动脉狭窄的相关性及临床意义[J]. 武汉大学学报(医学版), 2018, 39(4): 636-640, 655. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2018.6015.
HUANG Shan, ZHANG Chunyang, LIU Zhiqin. Correlation Between Levels of Cardiac Markers and Coronary Artery Stenosis and Its Clinical Significance[J]. Medical Journal of Wuhan University, 2018, 39(4): 636-640, 655. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2018.6015.

作者简介

黄山，男，1966-，主任技师，主要从事检验方法学及临床应用研究，E-mail:huangshan263@sina.com

基金项目

贵州省省长资金临床应用课题专项研究项目[编号：黔省专合字(2012)117号]

文章历史

收稿日期：2017-04-08
Contents              Abstract             Full text              Figures/Tables              PDF
多种心脏标志物与冠状动脉狭窄的相关性及临床意义
黄山 1, 张春阳 2, 刘志琴 3     
1. 贵州省人民医院 临床检验中心 贵州 贵阳 550002;
2. 平顶山市第二人民医院检验科 河南 平顶山 467000;
3. 贵州省人民医院 心内科 贵州 贵阳 550002
收稿日期：2017-04-08
基金项目：贵州省省长资金临床应用课题专项研究项目[编号：黔省专合字(2012)117号]
作者简介：黄山，男，1966-，主任技师，主要从事检验方法学及临床应用研究，E-mail:huangshan263@sina.com
[摘要] 目的: 探讨性别、年龄、吸烟等临床基线资料和总胆固醇、甘油三酯等常规生化指标及胰岛素样生长因子1(IGF-1)、结缔组织生长因子(CTGF)、氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、转化生长因子β1(TGF-β1)、脂蛋白脂肪酶A2(Lp-PLA2)、可溶性细胞间黏附分子1(sICAM-1)、基质蛋白金属酶9(MMP-9)、髓过氧化物酶(MPO)、热休克蛋白70(HSP-70)等多种心脏标志物与冠状动脉粥样硬化性狭窄相关性及其临床诊断价值。方法: 将200例行冠状动脉造影的患者按造影结果分为冠脉狭窄轻度组(狭窄：1%-50%)、中度组(狭窄：51%-75%)、重度组(狭窄：＞75%)和冠脉正常对照组；采用单因素方差分析探讨狭窄各组与对照组间临床基线资料、一般生化指标和心脏标志物的差异，采用二元Logistic逐步回归方法探讨冠状动脉粥样硬化性狭窄程度与多种心脏标志物的相关性，并绘制其ROC曲线，评价其临床诊断价值。结果: 冠状动脉粥样硬化性狭窄轻度组、中度组、重度组与对照组在性别、年龄、吸烟、血总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及细胞因子IGF-1、CTGF、Ox-LDL、TGF-β1、Lp-PLA2、sICAM-1、MMP-9、MPO、HSP-70中的比较，差异有统计学意义，其中Lp-PLA2、MMP-9、CTGF三个标志物在对照组、轻度组、中度组和重度组之间相互比较，均为差异显著，诊断价值较大；将每个心脏标志物变量纳入二元Logistic逐步回归模型，也显示了Lp-PLA2、MMP-9、CTGF进入最优逻辑回归方程，表明Lp-PLA2、MMP-9、CTGF可以作为冠状动脉粥样硬化性狭窄的独立危险因素，分析Lp-PLA2、MMP-9和CTGF诊断冠脉狭窄的ROC曲线，它们的诊断临界值、曲线下面积、敏感度、特异度分别为：15.67 ng/ml，0.95，85.30%，96.00%；12.20 ng/ml，0.96，94.70%，90.00%；503.65 pg/ml，0.973，92%，94.00%。结论: 性别、年龄、吸烟、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B100、IGF-1、CTGF、Ox-LDL、TGF-β1、LP-PLA2、MMP-9、sICAM-1、MPO、HSP-70是冠脉狭窄的指标，临床工作中检测Lp-PLA2、MMP-9和CTGF可以作为评估冠状动脉狭窄及独立危险因素指标。
关键词：冠状动脉狭窄    心脏标志物    相关性    临床意义    
Correlation Between Levels of Cardiac Markers and Coronary Artery Stenosis and Its Clinical Significance
HUANG Shan1, ZHANG Chunyang2, LIU Zhiqin3     
1. Clinical Laboratory Center, Guizhou Provincial People's Hospital, Guiyang 550002, China;
2. Dept. of Clinical Laboratory, Pingdingshan No. 2 People's Hospital, Pingdingshan 467000, Henan, China;
3. Dept. of Cardiology, Guizhou Provincial People's Hospital, Guiyang 550002, China
[Abstract] Objective: To investigate the clinical baseline data of gender, age, smoking and total cholesterol, triglyceride and other routine biochemical indicators as well as insulin-like growth factor 1 (IGF-1), connective tissue growth factor (CTGF), oxidized low density lipoprotein (ox-LDL), transforming growth factor beta 1 (TGF-beta 1), lipoprotein lipase (Lp-PLA2)A2, soluble intercellular adhesion molecule 1 (sICAM-1), metal matrix protein 9 (MMP-9), myeloperoxidase enzyme (MPO), heat shock protein 70 (HSP-70) and other cardiac markers of coronery heart disease patients, and to analyze the correlation between these markers and coronary artery stenosis and explore its clinical diagnostic value. Methods: Two hundred patients undergoing coronary angiography were divided into mild group (stenosis: 1%-50%), moderate group (stenosis: 51%-75%), severe group (stenosis: >75%), and control group (normal coronary artery) according to the result of angiogmphy. The differences of clinical baseline data, general biochemical indexes and cardiac markers between stenosis groups and control group were analyzed by single factor analysis of variance. The binary logistic stepwise regression method was used to investigate the relationship between coronary atherosclerosis degree of stenosis and a variety of cardiac markers, and the ROC curve was drawn to evaluate its clinical diagnostic value. Results: It is statistically significant among the mild group, moderate group, severe group and control group by comparison of coronary atherosclerotic stenosis in gender, age, smoking, blood total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, as well as cytokine proteins IGF-1, CTGF, Ox-LDL, TGF-β1, Lp-PLA2, sICAM-1, MMP-9, MPO and HSP-70. Among these indexes, Lp-PLA2, MMP-9, and CTGF showed more diagnostic value; when each heart marker variable was included in binary logistic stepwise regression model, it also showed that Lp-PLA2, MMP-9, and CTGF entered the optimal logistic regression equation, which implied that Lp-PLA2, MMP-9, and CTGF could be used as independent risk factors for coronary atherosclerotic stenosis. By analyzing the performance of Lp-PLA2, MMP-9, and CTGF in the ROC curve of coronary artery stenosis, their diagnostic thresholds, area under the curve, sensitivities and specificities were 15.67 ng/ml, 0.95, 85.30%, 96.00%; 12.20 ng/ml, 0.96, 94.70%, 90.00%; 503.65 pg/ml, 0.973, 92%, 94.00%, respectively. Conclusion: Gender, age, smoking, blood total cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, apolipoprotein B, as well as cytokine proteins IGF-1, CTGF, Ox-LDL, TGF-β1, Lp-PLA2, sICAM-1, MMP-9, MPO and HSP-70 are clinical markers, and Lp-PLA2, MMP-9 and CTGF may be independent risk factors for diagnosis of coronary atherosclerotic stenosis.
Key words: Coronary Artery Stenosis    Cardiac Marker    Correlation    Clinical Significance    

近年来我国冠状动脉粥样硬化性心脏病(coronary heart disease，CHD)发病率呈逐年上升趋势[1]，对冠状动脉粥样硬化性狭窄程度的检测和判别，成为诊断冠心病的一项重要内容，探讨多种心脏标志物与冠状动脉粥样硬化性狭窄的相关性，以期寻找与冠状动脉狭窄关系密切的标志物，为临床诊断提供更多的有价值的诊断指标，已经引起了临床的一定重视。为此，本文选择了胰岛素样生长因子1(insulin like growth factor 1, IGF-1)、结缔组织生长因子(connective tissue growth factor, CTGF)、氧化低密度脂蛋白(oxidised low density lipoprotein, ox-LDL)、脂蛋白脂肪酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2, Lp-PLA2)、转化生长因子β1(transfer growth factor β1, TGF-β1)、可溶性细胞间黏附分子1(soluble cellular adhesion molecules-1, sICAM-1)、基质蛋白金属酶9(matrix metalloproteinase-9, MMP-9)、热休克蛋白70(heat shock protein 70, HSP-70)、髓过氧化物酶(myeloperoxidase, MPO)等9种标志物，结合临床基线资料和一般生化指标，评估它们与冠状动脉狭窄中的相关性及临床价值。

1 材料与方法 1.1 研究对象

选取贵州省人民医院2013年9月至2014年8月在心内科病区行冠状动脉造影检查的住院病人200人；参照《内科学》(第七版)冠心病、急性冠脉综合征诊断标准；以左冠状动脉主干、左前降支、左旋支和右主干为目标血管分支节段，狭窄程度最高的目标节段作为分组依据。其中将病变冠脉管腔面积缩小1%-50%定义为轻度狭窄组、缩小51%-75%为中度狭窄组、缩小76%-100%为重度狭窄组、冠脉造影无狭窄设为对照组，每组收集50例，收满为止。排除标准：先天性冠状动脉狭窄及畸形、急性心肌梗死、陈旧性心肌梗死病程少于3个月、心功能不全(左室射血分数 < 30%)、急、慢性炎症期病人、自身免疫性疾病、出血性疾病、痛风、肝功能不全(丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶分别高于正常参考值上限2倍)、肾功能不全(血肌酐>180 μmol/L和肾小球滤过率 < 90 ml/min)、血液透析病人、冠状动脉支架植入后和肿瘤病人。同时进行包括年龄、性别、是否吸烟、血压等各基线临床资料的调查，所有入选者均为初次诊断，所有纳入研究的病人均签署知情同意书，该研究得到了医院伦理委员会的批准。

标本制备：行冠状动脉造影检查术前当天清晨空腹无菌采集肘静脉血，分离血清；一般生化指标检测甘油三酯(triglyceride, TG)、总胆固醇(total cholesterol, TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein, HDL)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein, LDL)、载脂蛋白AI(apolipoprotein AI, ApoAI)、载脂蛋白B100(apolipoprotein B, ApoB100)、脂蛋白(a)[lipoprotein alpha, LP(a)]、C反应蛋白(C-reactive protein, CRP)。一份冻存在-80℃待检各心脏标志物。

1.2 方法 1.2.1 检验方法和试剂

一般生化指标采用奥林巴斯AU5400自动生化分析仪(日本)及配套试剂检测；IGF-1、CTGF、Ox-LDL、TGF-β1、Lp-PLA2、sICAM-1、MMP-9、HSP-70和MPO等标志物的检测采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒购于上海瓦兰科技公司，严格按照说明书操作执行。

1.2.2 冠状动脉造影

严格按照Judkins法手术操作规程执行，造影结果有两位临床经验丰富的主任医师共同分析诊断。

1.2.3 统计学分析

采用SPSS 20.0(IBM版)软件进行统计学分析，所有资料进行正态性(偏度与峰度)和方差齐性Levene检验，计量变量符合正态分布以平均值±标准差表示；非正态计量变量以中位数(四分位间距)表示；分类或计数变量以百分数表示；依据检验结果分别适用单因素方差分析、卡方检验、Kruskal-Wallis秩和检验；正态方差齐变量两两比较采用最小显著差异检验法(LSD检验)，方差不齐变量两两比较采用DunettT3法；多重Logistic逐步回归分析用以分析各细胞因子变量因素与冠状动脉狭窄的相关性；对与冠状动脉狭窄有关的最佳逻辑回归模型中的变量因素，分别制作ROC曲线，计算敏感度、特异度以及临界值；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 各组基线临床资料、一般生化检测结果、各标志物检测结果及相互比较

冠状动脉狭窄各组与对照组基线临床资料、一般生化检测结果、各标志物检测结果及相互比较结果见表 1。

表 1 冠状动脉狭窄组和对照组检测结果比较

由表 1结果可见传统危险因：年龄、性别、吸烟、TC、HDLc，ApoAI和ApoB100组间差异有统计学意义，随着年龄、男性占比、吸烟率的增长而狭窄程度有增加的趋势；而随着狭窄程度的增加，TC、HDLc，ApoAI和ApoB100则有下降的趋势；收缩压、舒张压、TG、LDLc、Lp(a)、C-反应蛋白与对照组比无明显变化。各项标志物在不同狭窄组中的比较，CTGF、Lp-PLA2、MMP-9三个标志物在对照组、轻度组、中度组和重度组之间相互比较，均为差异显著，诊断价值较大；IGF-1在重度组与中度组、中度组和轻度组之间差异无统计学意义，其余各种之间比较差异显著；sICAM-1在中度组与轻度组、轻度组与对照组之间比较差异无显著，其余各组间差异显著；ox-LDL、MPO、HSP-70和TGF-β1在中度组与轻度组之间差异无统计学意义，其余各组间差异显著，所有心脏标志物因子的浓度随着狭窄程度的增加都有升高的趋势。

2.2 冠状动脉狭窄与多种心脏标志物二元Logistic回归分析

以冠状动脉狭窄狭窄程度(轻度、中度和重度)为因变量，以9种心脏标志物为变量因素进行Logistic逐步回归分析，用逐步筛选法选择最优回归方程，Lp-PLA2、MMP-9和CTGF进入最优回归方程，表明这三种心脏标志物与冠状动脉狭窄显著相关，也与表 1显示的结果吻合，结果见表 2。

表 2 Logistic逐步回归模型参数估计及检验结果(似然比G=27.488，P=0.005)
2.3 Lp-PLA2、MMP-9和CTGF诊断冠状动脉狭窄的效能

由表 1和表 2可知，Lp-PLA2、MMP-9和CTGF与冠状动脉狭窄显著相关，故对这三个标志物作ROC曲线，分析(图 1)其诊断冠脉狭窄的效能，结果显示Lp-PLA2对冠状动脉狭窄诊断临界值为15.67 ng/ml(曲线下面积为0.95，敏感度85.30%，特异度96.00%)；MMP-9对冠脉狭窄临界值为12.20 ng/ml(曲线下面积为0.96，敏感度94.70%，特异度90.00%)；CTGF对冠脉狭窄临界值为503.65 pg/ml(曲线下面积为0.973，敏感度92%，特异度94%)。

图 1 CTGF、Lp-PLA2、MMP-9的ROC曲线
3 讨论

冠状动脉狭窄作为冠心病发生发展的重要病理生理基础，其发病机理非常复杂。传统危险因素中的年龄、性别、吸烟和高脂血症(特别是高胆固醇)是重要的致冠状动脉粥样硬化因子，随着冠脉狭窄严重程度的提高，男性比例、吸烟的比例显著提高, 国外的相关研究[2]与本文结论基本一致。冠状动脉狭窄是多因素共同作用的结果，炎症及细胞因子在其中发挥了至关重要的作用，本文将Lp-PLA2、IGF-1、CTGF、HSP-70、Ox-LDL、TGF-β1、sICAM-1、MMP-9和MPO等9个心脏标志物纳入本文研究。由表 1可见这9个心脏标志物因子组间差异均有统计学意义，认为9个心脏标志物因子可以作为诊断冠状动脉狭窄的诊断指标。Lp-PLA2又称为血小板活化因子乙酰水解酶，大量研究[3, 4]证实Lp-PLA2在冠状动脉粥样硬化性狭窄的发生、发展、诊断及危险分层中发挥作用，本文研究中Lp-PLA2在对照组与各狭窄组以及各狭窄组之间的两两比较都有统计学意义，这提示血清Lp-PLA2还可以评估冠脉病变的严重程度和危险分层，Lp-PLA2作为标志物评估冠脉的严重程度已经在临床取得了一定的共识。IGF-1是一种活性蛋白多肽物质，广泛参与促生长、促细胞分化等生物学作用，它在各组血清中的浓度随着狭窄程度的严重而升高，这与Burchardt[5]等认为IGF-1可以作为预测冠心病严重程度的标志物相一致。在动脉粥样硬化形成发展过程中，血管平滑肌细胞作为粥样组织的重要组成部分，在CTGF刺激下其会加速从动脉中膜向内膜迁移，继而形成泡沫细胞，促进动脉粥样硬化，Markella[6]等从不同方面论证了CTGF在动脉粥样硬化形成和发展中的作用，下调CTGF表达，可以抑制血管平滑肌细胞中MMP-2和MMP-9的表达，延缓动脉粥样硬化的发展过程并有望成为预防和治疗的新靶点，这也在本文研究中得到了证实。HSP-70作为分子伴侣家族中的重要成员，它广泛的参与机体炎症和免疫反应，本文中冠脉狭窄各组HSP-70与对照组比均有统计学意义，可认为HSP-70在冠状动脉粥样硬化的发展中有重要作用，并对冠脉狭窄严重程度评估发挥作用，与吴韦[7]等HSP-70的3种亚型的基因多态性与冠心病的关系的结论相一致。Ox-LDL是低密度脂蛋白过氧化的产物，作为泡沫细胞脂质内容物的重要成分对冠脉粥样硬化发挥了重要作用，可作为诊断冠状动脉狭窄的标志物，并对狭窄程度进行预测。TGF-β1对细胞的生长、分化和免疫功能都有重要的调节作用，Chen[8]认为其在冠状动脉粥样硬化的发生发展中发挥了重要作用，并且急性心肌梗死组水平要高于不稳定型心绞痛组和稳定型心绞痛组，这与我们的结果基本一致。sICAM-1是细胞间黏附分子1经蛋白酶裂解后脱落下来的可溶性细胞外成分，本文实验结果显示在中度、重度冠脉狭窄有较高的sICAM-1水平，且与对照组比差异有统计学意义，Myron[9]等涉及2 587人前瞻性研究中，认为高血清sICAM-1水平是健康青年人心血管疾病的独立危险因素且与当前的冠心病危险分层成正相关，他的研究结论也从另一方面印证sICAM-1可以作为冠脉狭窄的标志物及评估冠脉狭窄程度。MPO是一种由中性粒细胞嗜天青颗粒所释放的一种重要的过氧化物酶类，可以作为诊断冠心病的标志物，其血清水平对冠心病预后有评估价值[10]。本文中MPO血清浓度随着冠脉严重程度增加而增加，狭窄各组均较对照组增加。MMP-9是一种内切蛋白水解酶，在各组间两两比较均有统计学意义。MMP-9作为标志物在冠状动脉粥样硬化性狭窄的发生、发展以及严重程度评估中均发挥作用，国内外学者对MMP-9的大量研究[11, 12]也明确了其可作为冠脉粥样硬化性狭窄标志物，并有益于冠状动脉危险分层。

由表 1结果可知这9个心脏标志物都可作为冠脉狭窄的标志物，但逐步逻辑回归分析却只有Lp-PLA2、MMP-9和CTGF和冠状动脉狭窄独立相关，这也与这三个标志物组间差异有显著性的结果相一致。在心血管疾病的发生发展过程中，炎症和血脂谱的紊乱是冠状动脉粥样硬化的重要特征，Lp-PLA2将二者紧密联系起来，既发挥炎症因子作用又发挥卵磷脂水解酶作用，Rosenson[3]研究结论与本文一致，并且Lp-PLA2刺激斑块释放基质金属蛋白酶[4]。CTGF主要在瘫痕形成、损伤修复与病理状态下纤维化的形成方面起作用，促纤维化与致动脉粥样硬化[13]作用相互影响和促进，还有学者[12]认为：调节CTGF在血液中的含量可以调节血管平滑肌细胞中MMP-2和MMP-9的表达[14]，继而干预动脉粥样硬化进程。正是基于这些心脏标志物的相互作用和影响，才使得Lp-PLA2、MMP-9和CTGF成为冠脉狭窄的独立危险因素。冠状动脉狭窄在冠心病的发生发展中占据极重要的地位，所以对其进行诊断十分重要，本文特别分析了与冠状动脉狭窄相关的Lp-PLA2、MMP-9和CTGF的ROC曲线(图 1)，并计算了相关参数，认为Lp-PLA2、MMP-9和CTGF对诊断冠状动脉狭窄的意义重大。

综上所述，冠状动脉粥样硬化性狭窄是一个多因素相互作用的慢性迁延的疾病过程，除了传统的危险因素性别、年龄、血脂异常和吸烟外，心脏标志物中IGF-1、CTGF、Ox-LDL、TGF-β1、Lp-PLA2、sICAM-1、MMP-9、HSP-70和MPO也可以反映冠状动脉粥样硬化性狭窄，检测Lp-PLA2、MMP-9和CTGF可以更高效地诊断冠状动脉狭窄及评估冠脉狭窄严重程度。

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