肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是肝脏最常见的原发性恶性肿瘤，是全球范围内最常见的致死性恶性肿瘤之一^[1]。肝动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)是不可切除原发性肝癌的首选治疗方法，传统TACE通过局部灌注化疗药物并选择性碘油或明胶海绵栓塞，使肿瘤细胞在化疗药物毒性及肿瘤供血动脉栓塞后缺血、缺氧的双重作用下失活。尽管传统TACE的临床疗效确切，但在某些患者中，肝癌碘油沉积不佳，这会降低TACE治疗的有效性并增加正常肝脏组织损伤的风险。

近年来研究^[2]表明，微球联合碘油栓塞的临床疗效显著优于单纯碘油TACE。8Spheres聚乙烯醇适形栓塞微球是国内新型栓塞微球，国内目前关于该微球的临床研究比较少，其临床应用价值尚不明确。本研究旨在探讨8Spheres适形栓塞微球联合碘油TACE治疗中晚期原发性肝癌的近期疗效及其安全性。

选取我院2016年5月到2017年2月通过两种不同方法初次治疗的原发性肝癌患者共64例。其中试验组(8Spheres栓塞微球+碘油栓塞)32例，男性28例，女性4例，年龄41-65(57.03±6.31)岁。对照组(单纯碘油栓塞)组32例，男性29例，女性3例，年龄42-65(56.56±6.09)岁。所有患者术前均经病理确诊为HCC。

纳入标准：①巴塞罗那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC)B期或C期；②肝功能Child-Pugh分级A级或B级；③美国东部肿瘤协作组体力状态(Eastern Cooperative Oncology Group performance status, ECOG PS)评分0-2分；④预期生存时间＞3个月；⑤肿瘤占据肝脏体积＜60%。排除标准：①合并其他部位的恶性肿瘤；②同期行其它手术治疗或使用其他抗肿瘤药物；③不稳定的系统性疾病或未控制的感染。

采用改良Seldinger技术右侧股动脉穿刺，然后插入5F-Yashiro或RH导管(TERUMO，Japan)固定于腹腔干动脉进行诊断性血管造影。明确肿瘤位置、大小及染色情况后，引入同轴2.7-F微导管(TERUMO，Japan)超选择至肿瘤供血动脉。①试验组：先经微导管注入奥沙利铂50 mg，然后将表柔比星10-20 mg、雷替曲塞2 mg与超液化碘油5-15 ml充分混合成乳剂，透视下通过微导管缓慢推注直至肿瘤的靶血管血流明显减缓时暂停注射，然后根据肿瘤供血动脉情况选用粒径为300-500 μm或100-300 μm的8Spheres栓塞微球(苏州恒瑞迦俐生生物医药科技有限公司生产)与造影剂按1:1比例混匀后继续推注，直至靶血管血流中断或肿瘤染色消失为止。②对照组：仅使用碘油栓塞，其余同试验组。

术后3个月及6个月参照修订版实体瘤疗效评价标准(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST^[3])进行临床疗效评价，肿瘤客观反应(objective response, OR)=完全缓解(complete remission, CR)+部分缓解(partial remission, PR), 疾病控制(disease control, DC)= CR+PR+病灶稳定(stable disease, SD)。同时比较两组患者术前及术后1周、1个月甲胎蛋白(α-fetoprotein, AFP)的变化。

所有患者随访6个月，记录两组患者术后并发症发生情况。术后1周及1个月观察比较两组患者肝功能指标变化情况，包括丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase, AST)及总胆红素(total bilirubin, TBiL)。

采用SPSS 21.0版本统计分析软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，计数资料采用例数或百分率(%)描述，采用χ²检验。组间比较采用两独立样本t检验，组内术前、术后比较采用配对t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

两组患者基线临床特征见表 1。结果显示两组患者基线临床特征无统计学差异(均P＞0.05)，具有可比性。

表 1(Table 1)

表 1 两组患者基线临床特征比较[n(%)] 因素 试验组 对照组 χ2或t P 性别(男/女) 28/4 29/3 0.160 0.689* 年龄(岁) 57.03±6.31 56.56±6.09 0.302 0.763# Child-Pugh分级  A级 17(53) 18(56) 0.063 0.802*  B级 15(47) 14(44) BCLC分期  B期 21(66) 19(59) 0.267 0.606*  C期 11(34) 13(41) ECOG PS评分  0-1 22(73) 21(66) 0.071 0.790*  2 10(27) 11(34) 肿瘤数量  1-2 27(84) 28(88) 0.869 0.351  3 5(16) 4(12)   #t检验; *χ2检验; ECOG PS=美国东部肿瘤协作组体力状态

表 1 两组患者基线临床特征比较[n(%)]

两组患者术后肿瘤局部反应见表 2。试验组和对照组术后3个月OR率、DC率分别为75.0%、90.6%和53.1%、78.1%。术后6个月，试验组OR率和DC率分别为59.4%和87.5%，对照组分别为34.4%和56.2%，试验组OR率(P＜0.05)和DC率(P＜0.01)均明显高于对照组。与术后3个月相比，术后6个月两组患者OR率和DC率均有所下降，试验组和对照组PD分别为12.5%和43.8%，试验组PD明显低于对照组(P＜0.01)。

表 2(Table 2)

表 2 两组患者术后3个月、6个月肿瘤局部反应比较[n(%)] 组别 肿瘤局部反应 术后3个月 术后6个月 试验组(n=32) CR 6(18.8) 4(12.5) PR 18(56.3) 15(46.9) SD 5(15.6) 9(28.1) PD 3(9.4) 4(12.5) OR 24(75.0) 19(59.4) DC 29(90.6) 28(87.5) 对照组(n=32) CR 2(6.2) 1(3.1) PR 15(46.9) 10(31.2) SD 8(25.0) 7(21.9) PD 7(21.9) 14(43.8) OR 17(53.1) 11(34.4) DC 25(78.1) 18(56.2) P CR 0.131 0.162 PR 0.453 0.200 SD 0.351 0.564 PD 0.168 0.005 OR 0.068 0.045 DC 0.168 0.005   CR=完全缓解; PR=部分缓解; SD=病灶稳定; PD=病灶进展; OR=客观反应, OR=CR+PR; DC=疾病控制, DC= CR+PR+SD

表 2 两组患者术后3个月、6个月肿瘤局部反应比较[n(%)]

两组患者术前肝功能相关指标及AFP水平无显著性差异(均P＞0.05)。术后1周两组患者ALT、AST及TBiL较术前明显升高(均P＜0.01)。术后1个月两组患者肝功能均有所改善，但对照组ALT、AST和TBiL水平仍高于术前水平。术后1个月两组患者比较，试验组ALT、AST和TBiL明显低于对照组(均P＜0.05)。术后1周、1个月两组患者AFP明显降低(均P＜0.01)，术后1个月试验组AFP水平明显低于对照组(P＜0.01)。结果见表 3。

表 3(Table 3)

表 3 两组患者术前及术后1周、1个月肝功能指标及AFP变化比较 组别 ALT(U/L) AST(U/L) TBiL(μmol/L) AFP(μg/L) 试验组  术前 39.06±13.43 39.53±13.69 16.15±4.00 1197.41±628.81  术后1周 52.15±16.92* 60.06±18.13* 28.11±16.23* 566.22±217.99*  术后1月 39.71±12.58# 40.63±11.42# 17.15±4.22# 158.06±69.89# 对照组  术前 39.28±14.10 41.94±12.17 16.25±4.48 1144.69±444.35  术后1周 57.62±16.10* 61.72±15.52* 29.08±16.20* 604.91±250.00*  术后1月 46.50±14.02#△ 46.34±10.48#△ 20.65±8.25#△ 221.00±109.12#△△ 试验组vs.对照组  t -2.036 -2.087 -2.136 -2.748  P 0.046 0.041 0.037 0.008   与术前比较，*P＜0.01;与术后1周比较，#P＜0.01;与试验组术后1个月比较, △P＜0.05, △△P＜0.01

表 3 两组患者术前及术后1周、1个月肝功能指标及AFP变化比较

试验组术后出现不同程度栓塞后综合征和肝功能一过性损害共26例(81.3%)，其中恶心、呕吐18例(56.3%)，发热23例(71.9%)，腹痛21例(65.6%)，肝功能一过性损害19例(59.4%)。对照组出现不同程度栓塞后综合征和肝功能一过性损害共28例(87.5%)，其中恶心、呕吐20例(62.5%)，发热24例(75.0%)，腹痛22例(68.8%)，肝功能一过性损害22例(68.8%)。两组患者总并发症发生率无统计学差异(P＞0.05)。

图 1(Figure 1)

图 1 试验组介入治疗前后影像学对比 A: DSA造影示肝右叶见两个大小不等肿瘤染色影，血供较丰富，大小分别为4.0 cm×5.0 cm和5.7 cm×5.6 cm；B: 8Sphers栓塞微球联合碘油TACE治疗后肿瘤染色消失，碘油沉积良好；C、D:术后3个月CT增强扫描复查示肝右叶肿瘤体积缩小，肿瘤内部碘油沉积致密，未见强化病灶，肿瘤完全缓解(CR)

传统TACE是以碘油与化疗药物混合乳剂并联合明胶海绵等栓塞颗粒栓塞肿瘤血管并提高局部化疗药物浓度，已成为中晚期不可切除HCC的标准治疗方法^[4]。但是，由于栓塞不完全、血管再通等因素的影响，传统TACE需反复治疗，患者不易耐受^[5]。因此，国内外研发新型栓塞材料以达到更好的肿瘤血管栓塞效果，如PVA，Embosphere微球及海藻酸钠微球等。相关研究^[6]表明，与单纯碘油栓塞TACE相比，微球(Embosphere微球，法国Biosphere Medical公司生产)联合碘油栓塞TACE治疗HCC近期疗效更明显，安全性较高，同时可以减少患者TACE治疗次数。8Spheres栓塞微球是国内新型栓塞颗粒，具有良好的可变弹性及良好的顺应性，因此不易堵塞微导管。这种新型栓塞微球为临床治疗不可切除HCC提供了一种新的选择。

本研究表明，与碘油TACE相比，8Spheres栓塞微球联合碘油TACE具有更好的近期临床疗效。试验组术后6个月OR率(P＜0.05)及DC率(P＜0.01)明显高于对照组，且PD率(P＜0.01)明显低于对照组。8Spheres栓塞微球通过超选择永久性栓塞肿瘤供血动脉可显著弥补碘油栓塞不彻底的缺陷，持续阻断肿瘤供血动脉，明显延长肿瘤血管栓塞时间，使肿瘤缺血坏死更为明显。同时，肿瘤末梢血管完全栓塞可以降低血管再通及侧枝循环的概率，从而降低肿瘤复发及进展的风险。两组患者术后1周及1个月AFP水平均明显降低，但术后1个月试验组AFP水平显著低于对照组(P＜0.01)。

同时，本研究表明8Spheres微球栓塞并未增加肝功能损伤的风险，表现出较好的耐受性。两组患者术后血清ALT、AST及TBiL水平均较术前升高，但术后1个月试验组肝功能改善显著优于对照组(P＜0.05)。然而，与本研究相反的是，国内相关研究^[7]表明微球(Contour SE^TM, Boston Scientific)联合碘油TACE可加重肝功能损伤。可能与微球种类、受试者肝功能分级及介入治疗技术等因素有关。栓塞后综合征是TACE术后最常见的并发症，其发病率约为60%-80%^[8]。本研究两组患者术后均出现恶心、呕吐、发热及腹痛等栓塞后综合征，试验组和对照组总并发症发生率分别81.3%和87.5%，组间无显著性差异(P＞0.05)，表明8Spheres栓塞微球联合碘油并未降低术后并发症发生的风险。

总之，本研究表明，与单纯碘油TACE相比，8Spheres聚乙烯醇适形栓塞微球联合碘油TACE对治疗中晚期原发性肝癌近期疗效显著，安全性较高。其远期临床疗效及生存获益有待进一步随访研究。