2018, Vol. 39
2. 武汉大学人民医院心血管内科 湖北 武汉 430060;
3. 湖北省恩施州咸丰县妇幼保健院 湖北 恩施 445600
2. Dept. of Cardiology, Renmin Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China;
3. Xianfeng Maternal and Child Health Hospital, Enshi 445600, Hubei, China
糖尿病是多种病因引起的慢性糖代谢紊乱的疾病，常伴有胰岛素分泌不足及不同程度的胰岛素抵抗，严重威胁着人类健康[1]。如今，糖尿病合并冠心病发病率不断攀升且此类患者冠脉病变范围更广、病变程度更重，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention, PCI)术后常规辅以双联抗血小板治疗显得尤其重要[2]。但目前资料证实，糖尿病患者因糖耐量异常、胰岛素抵抗等危险因素使氯吡格雷不能有效发挥抗血小板作用，PCI术后患者支架内血栓形成、非致死性心梗等风险显著增加，学者们又将这一现象称为“氯吡格雷抵抗”[3]。替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，口服后可快速发挥抗血小板作用，但其能否有效应用于糖尿病合并冠心病患者并改善氯吡格雷抵抗的临床报道少见，本研究通过回顾性分析176例糖尿病合并冠心病行PCI术患者，以探讨替格瑞洛临床应用的有效性。
1 资料与方法 1.1 研究对象选取2014年2月至2017年2月于我院诊断为糖尿病合并冠心病且成功行PCI术的患者176例，其中男性154例，女性22例，平均年龄(60.57±5.78)岁。冠心病诊断符合美国心脏病学会和美国心脏病协会(ACC/AHA)关于《冠状动脉粥样硬化性心脏病诊断与治疗指南》的诊断标准。排除标准：不能耐受抗血小板药物或过敏者；有严重血液系统疾病、凝血功能障碍或近期出血病史患者；合并其他心血管疾病如瓣膜性心脏病等；严重感染、外伤、主动夹层等疾病；随访资料不全者。
1.2 研究方法所有研究对象于入院后统计一般临床资料(年龄、性别、高血压病史、高尿酸血症史、吸烟饮酒史、陈旧性心梗病史、冠心病家族史等)、实验室资料[总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸、血糖、血小板聚集功能(PA)]、药物使用(替罗非班、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素受体1阻滞剂、他汀类药物)及PCI情况(病变部位、病变支数、支架长度、直径、数量)。血小板聚集抑制率(%)=(氯吡格雷服用前PA-服用后PA)/服用前PA。
1.3 手术及随访PCI术均由我院心内科医师完成，术前均给予拜阿司匹灵300 mg、氯吡格雷300 mg或替格瑞洛180 mg顿服，术后均给予拜阿司匹灵100 mg每日一次，氯吡格雷75 mg或替格瑞洛90 mg每日2次口服，并据并且酌情辅以β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等相关药物。术后均随访12个月，随访内容包括靶血管再重建、非致死性心梗、心源性死亡，并据病情适时给予冠脉造影或冠脉CT血管造影。
1.4 统计学分析采用SPSS 22.0版统计软件进行数据处理，所有计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，计数资料采用百分率表示。计量资料的比较采用student-t检验，计数资料的比较采用χ2检验或Fisher精确检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般临床资料、实验室指标及药物使用情况比较除血小板聚集抑制率外，两组患者在年龄、性别、既往史、其他实验室指标及药物使用情况等方面比较差异无统计学意义(P＜0.05)，具有可比性。见表 1。
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表 1 两组患者一般临床资料、实验室指标及药物使用情况比较 |
两组患者在病变部位、病变支数、支架长度、支架直径及支架数量等资料比较中差异无统计学意义(P＞0.05), 见表 2。
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表 2 两组患者PCI情况比较 |
随访期间替格瑞洛组主要心血管不良事件(MACE)发生率显著低于氯吡格雷组，差异有统计学意义(P＜0.05)；靶血管再重建、非致死心梗、心源性死亡发生率两组患者未见统计学差异(P＞0.05), 见表 3。
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表 3 两组患者随访结果[n(%)]比较 |
阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗方案已然成为冠心病PCI术后辅助治疗的基石，然而抗血小板低反应性即氯吡格雷抵抗的存在大大增加了术后MACE的发生风险，Angiolillo等[4]研究指出氯吡格雷抵抗现象在接受氯吡格雷治疗的糖尿病患者中更为普遍，且相对于非糖尿病患者各类心血管事件风险上升2-4倍，PCI术后也面临着更高MACE风险。Sethi等[5]研究表明，糖尿病患者血小板高反应性可能与胰岛素干扰P2Y12受体信号传导机制相关，胰岛素与P2Y12受体结合后可通过介导酪氨酸磷酸化激活胰岛素受体底物-1(IRS-1)，IRS-1进而使Giα亚单位失活抑制腺苷酸环化酶活性并介导血小板反应性增高；此外，高血糖诱导P选择素表达、增加血小板黏附性、促进炎性介质分泌增强、增加血小板聚集。
当然，氯吡格雷抵抗是多种病理生理机制(种族、药物、遗传因素等)相互作用的结果。研究已证实肝细胞色素P450多态性分布与氯吡格雷抵抗高度相关[6]，其中以CYP2C19多态性分布更为显著[7]。CYP2C19*2、*3基因型携带者不能有效将氯吡格雷转化为具有药理学活性的代谢产物限制了氯吡格雷的临床应用。Mizutani等[8]研究证实亚洲人群CYP2C19*2、*3携带率较高，这提示我国糖尿病人群CYP2C19功能缺失型基因携带可能同样偏高，此类患者术后接受氯吡格雷将面临更高血栓性事件风险。
替格瑞洛作为一种新型抗血小板药物，口服后可不经肝脏代谢为活性产物直接发挥药理学作用[9]，故替格瑞洛可不受CYP2C19基因多态性影响。活化的替格瑞洛通过可逆抑制P2Y12受体及腺苷转运体-1发挥抗血小板作用，相较于前体药物氯吡格雷，其血小板抑制效应更快速、强效[10]。血板聚集抑制率可直观反映抗血小板药物对血小板的抑制情况，本研究发现替格瑞洛应用于糖尿病合并冠心病PCI术后患者血小板聚集抑制率更高[(23.94±3.81)% vs (21.14±4.15)%]，提示替格瑞洛应用于此类患者将更好改善血小板抑制功能，降低术后血栓性事件风险。本研究还发现随访期间替格瑞洛组MACE发生率显著低于对照组(P＜0.05)，提示替格瑞洛可有效应用于此类患者或替代氯吡格雷，梁茜等[11]通过对120例研究对象观察得出了同样结论，替格瑞洛治疗糖尿病合并冠心病PCI术后患者能有效降低血小板聚集率、减少MACE发生率，并具有较高的安全性。此外，本研究虽然未能证实两组在靶血管再重建、非致死性心梗、心源性死亡发生率方面有统计学差异，但替格瑞洛组各项终点事件均有下降趋势，提示替格瑞洛降低糖尿病合并冠心病患者术后血栓性事件风险、改善预后方面可能优于氯吡格雷。
综上所述, 替格瑞洛可有效应用于糖尿病合并冠心病PCI术后患者并可更好发挥血小板抑制作用、改善预后。但本研究样本量较小，替格瑞洛能否安全、有效应用于此类患者仍有待多中心、大样本的临床试验加以验证。
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