瘦素(leptin)是肥胖基因编码的一种功能广泛的蛋白激素，其与中枢及外周组织中不同剪接体的瘦素受体(leptin receptor, LEPR)结合后发挥出不同的功效。瘦素受体表达形式及分布部位复杂多样，其对瘦素的自分泌起到一定的调节作用。瘦素受体结构及功能受其基因调控，最新研究表明瘦素受体基因存在多态性，瘦素受体基因多态性与多种疾病的发生发展密切相关。

瘦素受体基因多态性是近年来分子生物学和临床医学的研究热点。瘦素受体基因(又被翻译成OB-R)也被命名为糖尿病基因(db)。人类瘦素受体基因位于染色体1p31，长约5.1 kb，包含20个外显子，19个内含子，编码1 165个氨基酸^[1]。研究发现在该基因的所有外显子上几乎都发现了变异位点，而其多态性主要来自于基因序列中的单碱基变异。Matsuoka等^[1]首次发现了7种瘦素受体基因多态性，分别为Gln223Arg、Lys109Arg、Pro1019Pro、Ala976Asp、Ser343Ser、Ser492Thr及Lys656Asn，其中前4种变异频率较高，变异率分别为91%、79%、85%、100%。

瘦素受体基因在体内表达广泛，在大脑脉络丛、下丘脑、心、肝、肾、脾、睾丸以及脂肪组织和胰岛素细胞上都能检测到瘦素受体存在。瘦素受体基因的表达形式及部位复杂多样，瘦素与中枢及外周组织中不同剪接体的瘦素受体结合后发挥出不同的功效。瘦素受体是瘦素高亲和力的受体，属Ⅰ类细胞因子超家族。瘦素只有和脂肪组织及下丘脑中的特异性瘦素受体结合才能发挥其主要能量代谢功用，包括抑制食欲、增加能量消耗、降低能量摄取、减少脂肪合成等^[2]。此外，瘦素与肾上腺髓质上瘦素受体结合可产生厌食效应，进而导致机体体重下降；其与卵泡膜细胞上瘦素受体结合后可抑制雌二醇产生，从而影响机体生育繁殖能力；其与胎儿造血组织上瘦素受体结合后可促进胎儿早期造血及免疫系统的发育^[3]。另一方面，瘦素受体基因的表达对瘦素的自分泌还起到一定的反馈调节作用。

目前研究发现，瘦素受体信号传导的主要通路是JAK/STAT路径，然而除了瘦素受体长受体亚型(Ob-Rb)外，其他受体亚型均无法启动JAK/STAT路径。众多研究显示，瘦素受体信号传导过程中首先被活化是JAK2，而并不是早已指出的JAK1信号传导。在Ob-Rb的C-末端特定的结合区域，胞质酪氨酸激酶结合于长型受体上，JAK2促进STATs和OB-Rb特异性结合，酪氨酸随之被JAKs磷酸化，致使STATs和OB-Rb解离后形成的STATs二聚体进入细胞核内。进入细胞核内的活化STATs可特异性调节基因转录和蛋白合成。事实上，关于瘦素受体信号转导的研究还显示出，瘦素可以通过活化细胞信号传导通路从而引发许多快速反应。在缺乏Ob-Rb的db/db小鼠细胞中，瘦素受体的活化可相继激活MEK1及ERK1/2，信号经Ras-MAPK途径传导最终引起特异性的基因表达^[4]。尽管JAK/STAT途径及Ras-MAPK途径在瘦素受体信号转导中起着主要作用，但是用基因表达理论无法对瘦素产生的一些快速反应做出合理解释。例如，瘦素快速调节大脑葡萄糖敏感神经元以及抑制下丘脑NPY的释放，瘦素对胰岛细胞分泌功能的快速调节等。上述过程可能与ATP敏感K⁺通道被激活有关。

目前认为，胃癌是多种因素相互作用的结果，包括多种基因的变异以及信号通路的改变，同时在胃癌发生的不同时期又表现出差异性的变化。瘦素受体广泛分布于人体胃黏膜组织上，在胃的上皮细胞上还检测出瘦素受体异构体的表达。有研究推测，瘦素受体基因过度非正常表达可能是诱导胃癌发生的重要机制^[5]。Schnerder^[6]发现胃癌细胞系AGS存在瘦素受体，基因重组瘦素可促进AGS的增殖。董召刚等人^[7]研究发现瘦素与其受体结合后，通过上调膜基质金属蛋白酶-1(MT1-MMP)促进胃癌细胞侵袭。赵亮等^[8]在胃腺癌细胞中发现了瘦素受体异构体mRNA的表达。Kim等^[9]研究发现Gln223Arg基因多态性与胃癌发生风险具有明显相关性，杂合子GA基因型被证明可以增加胃癌的风险，其相应的比值比为2.926 (95% CI=1.248-6.861)。应俊^[10]等研究也表明瘦素受体基因多态性在胃癌组和正常对照组的分布频率存在着明显差异，其中A等位基因可能是罹患胃癌的危险因素。瘦素受体多态性导致胃癌发生的机制可能是：瘦素受体基因变异激活了多重细胞信号通路，诱导胃癌细胞增殖^[11]；该变异还导致体内高瘦素水平，进一步增强后者促细胞增殖、血管活化等功能，从而加速胃癌的发生发展。

近20年来，随着国民生活方式、饮食习惯及行为模式的“西化”，我国的结直肠癌发病率和死亡率迅速攀升。目前认为结直肠癌发生、演变过程是环境-基因交互作用共同推进所产生。瘦素及其受体与能量平衡、肥胖、胰岛素、炎症和维生素D有关，这些因素都与结肠癌相关^[12]。刘晖等^[13]研究发现瘦素及其受体在结直肠癌组织、癌旁组织以及正常结直肠组织中均有表达，但在正常结直肠组织及癌旁组织中，两者的表达明显低于结直肠癌组织，表明瘦素病理性地过度表达可能会对肿瘤细胞生长起到促进作用，瘦素受体的表达增加可能是促使结直肠癌发生发展的重要环节之一。Pechlivanis等研究^[14]发现LEPR Gln223Arg可能影响结直肠癌易感性。Slattery等^[15]通过对高加索结直肠癌人群的研究发现，瘦素受体rs6588147多态性可降低结肠癌的易感性，此外，瘦素受体基因多态性位点的交互作用能显著影响结直肠癌的发病风险。Vasku^[16]对捷克散发结直肠癌研究发现，肥胖相关基因的遗传变异和由此产生的表型被确认为结直肠癌重要危险因素。其中Gln223Arg基因型在Ⅰ-Ⅱ级与Ⅲ-Ⅳ级患者之间存在明显分布差异，AA基因型被证明是患者处于Ⅲ-Ⅳ级的危险因素。Liu等^[17]研究表明，瘦素受体rs12037879多态性与结直肠癌发病风险可能存在潜在相关性，但其如果与吸烟及肿瘤家族史交互作用，则将显著增加罹患结直肠癌风险。

原发性肝癌是死亡率很高的一类恶性肿瘤。从病因学角度来看，原发性肝癌是多种因素交互作用的结果，其发病机制可能包含多种基因和分子信号通路的遗传学、表观遗传学变化，并且在肝癌发病各个阶段呈现不同的变化趋势。近年来研究^[18]发现，肥胖、慢性病毒性肝炎、酒精性肝硬化等病人体内血清瘦素水平明显升高，而肝癌的发病率在这类人群中也相应增高。沈磊等^[19]实验发现，肝癌细胞中瘦素和瘦素受体的表达水平均显著增高，因此推测在原发性肝癌的发生发展过程中瘦素及其受体可能起到了非常重要的作用。戴锴等^[20]研究发现，瘦素受体Gln223Arg基因多态性的分布频率在肝癌组和正常对照组之间存在明显差异，其中A等位基因可能与肝癌的发生发展密切相关。最近也有研究发现，瘦素受体基因Lys109Arg、Gln223Arg与肝癌易感性有明显相关性，但与其临床病理学特征无明显相关^[21]。综合来看瘦素及其受体可能参与了肝癌的发生发展过程，瘦素受体基因多态性将可能作为一项重要生物标记，以此对肝癌发生发展趋势做出有效判断以及对治疗(包括基因靶向治疗)效果客观评估。

目前关于瘦素受体基因多态性与消化道肿瘤的相关性研究正逐渐开展起来，大多主要集中于胃及肠道肿瘤方面，对于其他消化道肿瘤研究报道不多。Doecke^[22]对澳大利亚食道癌大样本病例对照研究发现，肥胖相关基因的单核苷酸多态性与食道癌的发生无明显相关。Babic^[23]针对胰腺癌患病风险与血浆瘦素水平及瘦素受体基因多态性的研究发现，血浆瘦素水平与男性胰腺癌发病风险呈正相关，而与女性胰腺癌发病风险无相关性。同时研究发现，瘦素受体基因型为rs10493380的女性罹患胰腺癌风险增加，对于男性而言则无任何瘦素受体基因多态性与胰腺癌发病风险相关。

瘦素能够增强细胞的增殖、分化及转移，抑制细胞凋亡，还能促进新生血管生长，这些都与肿瘤的病理生理密切相关。瘦素受体基因多态性因为改变了瘦素与其受体间的亲和力，从而导致瘦素生理功效发生了变化。由此看来，瘦素受体基因多态性可能影响肿瘤的发生发展。越来越多的研究显示，瘦素受体基因多态性与多种肿瘤的发生发展密切有关，但研究结果因人种、地域、研究统计方法及样本量不同而存在争议。众多研究集中于瘦素受体基因多态性与乳腺癌相关性方面，其中大多数研究^{[24, 25]}显示瘦素受体基因多态性明显增加乳腺癌发病风险，而一项针对印度妇女乳腺癌的研究^[26]则显示瘦素受体基因Gln223Arg多态性与乳腺癌易感性无明显相关。此外，Skibola等^[27]研究显示LEPR Gln223Arg AA/AG基因型患非霍奇金淋巴瘤(NHL)风险会明显增加。李玉良等人^[28]研究结果显示Gln223Arg多态性增加中国非小细胞肺癌(NSCLC)风险，同时认为其可作为一种评估非小细胞肺癌进展及预后的分子标志物。Marcello等研究^[29]发现，瘦素受体Gln223Arg多态性增加甲状腺癌易感性，但与肿瘤的侵袭性无明显相关。然而最近一项针对瘦素受体基因Lys656Asn、Ser343Ser与癌症易感性的Meta分析发现，两者之间无显著相关性，但其可能增加亚洲人罹患肿瘤风险^[30]。同时另外一项针对瘦素受体基因型Q223R与癌症易感性的Meta研究也显示出两者之间无明显相关，但是基因型为Q223R的亚洲人及非洲人罹患癌症的风险将可能增加^[31]。

虽然近年来对于瘦素受体基因的研究取得了不小的进展，但由于瘦素受体基因多态性的分布频率存在种族和地域差异，加之各地实验技术和实验方法的不同，导致了对瘦素受体基因的研究结果存在争议。目前，关于瘦素受体基因多态性与肿瘤关系的研究还刚刚起步，尚需更多大样本研究予以验证。可以相信，随着对瘦素受体基因研究的深入，我们终将揭示其在肿瘤发生发展过程中所产生的效应，从而才能行之有效地预防和治疗各类肿瘤。