在我国，直肠癌约占大肠癌的50%-70%，且呈逐年上升趋势，并以每年平均4.2%速率递增，且趋向年轻化^{[1, 2]}。有文献报道，每年新诊断直肠癌中约有一半为局限进展期直肠癌(locally advanced rectal carcinoma，LARC)。临床对不同T分期的直肠癌有不同的治疗方式，T1、T2期患者可直接手术切除，对T3及T4期肿瘤，美国国立综合癌症网(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)直肠癌诊疗指南推荐需同步选择术前新辅助放化疗治疗(neoadjuvant chemo-radiotherapy，NCRT)，德国和法国肿瘤协会也推荐新辅助放化疗为进展期直肠癌标准治疗方案^[3]。新辅助放化疗的引入，更需完善影像成像技术以及全直肠系膜切除术(total mesorectal excision)等多学科综合治疗手段，全直肠系膜切除术结合新辅助放化疗成为治疗LARC的推荐方案，可提高保肛率，降低局部复发率，延长患者生存期。有文献报道，LARC对新辅助放化疗的缓解率达到10%-30%^[4]，但由于直肠癌组织类型不同，对放化疗敏感性也不一样，疗效差异较大。因此，选择个性化治疗方案并准确评估其疗效对提高患者生存率和生活质量非常有意义。外科治疗计划制定及新辅助治疗效果评估都非常依赖于直肠癌准确分期，这对放化疗疗效评价手段，特别是影像学方法提出了更高要求。放化疗引起肿瘤退缩、放疗引起的水肿、炎症反应、纤维化和坏死等均可导致治疗后再分期准确性下降。MRI具有软组织分辨力高、能多参数、多方位成像、无辐射等优势，可清楚显示直肠内外结构、肿瘤以及肿瘤对周围组织的侵犯情况，是直肠癌术前分期和新辅助放化疗疗效评估的主要方式。其中动态对比增强磁共振成像(dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI)越来越成为直肠癌新辅助放化疗疗效评估的主要手段。鉴于此，本文将DCE-MRI对LARC新辅助放化疗的疗效评价研究进展作一综述。

随着新辅助放化疗不断发展，可靠的评价手段和评价标准日益受到临床医师和学者关注。然而，由于新辅助放化疗导致直肠肿瘤和周围结构发生纤维化、坏死等病理反应，使得传统的影像评价方法对肿瘤再分期准确率不够理想。直肠腔内超声检查(endorectal ultrasonography，ERUS)难以准确显示直肠系膜筋膜等膜结构以及新辅助放放化疗后导致的纤维化，使得ERUS不能对直肠癌新辅助放放化疗后进行准确再分期及疗效评价。另外，由于超声视野有限，使其很难评估直肠癌对周围结构侵犯以及淋巴结转移情况。CT软组织分辨率较低、对直肠周围系膜筋膜显示欠佳，再加上新辅助放化疗导致的病灶纤维化和坏死，使得CT对新辅助放化疗疗效评价也无法满足临床需求。因而超声和CT较少用于直肠癌疗效的评价。磁共振是直肠癌NCRT治疗后主要的影像评估手段。常规MRI(包括T1WI、T2WI、DWI)主要从直肠癌肠壁浸润深度、上下径、直肠筋膜内及肠周有无转移性增大淋巴结等形态学变化方面进行分析，且这些改变大多出现在治疗的中后期，因而难以进行早期评价。其次，T2WI对肿瘤组织与放化疗导致的肠壁水肿、纤维化区分能力有限，进行T、N再分期较困难，特别是对T2、T3期的区分，准确性不高。有研究认为，表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)可用于区分治疗敏感组，然而不同文献研究结果不一致，因而需要更多大样本的研究来证实。因此，虽然常规MRI术前再分期准确性优于ERUS和CT，但对直肠癌新辅助治疗进行疗效评价再分期时的准确性并不高。随着MRI功能影像学的快速发展，DCE-MRI越来越多地用于对新辅助放化疗疗效的评价。

DCE-MRI是在注射磁共振对比剂后对感兴趣区域或特定解剖部位、多次不间断扫描记录病灶信号强度随时间变化，反映了磁共振对比剂流入和流出肿瘤血流动力学全过程，从而可用来评估病变组织内微循环灌注、血管内皮细胞通透性和对比剂进入组织细胞外间隙多少。MRI通常应用小分子顺磁性对比剂，它对肿瘤本身并无生物学特异性。在对比剂随血液流动到达肿瘤部位后，在血管内与血管外间隙之间以一定的速率进行交换，而后对比剂聚集于细胞外液，并继续向少血供区如坏死和纤维化区扩散，最后对比剂又扩散回血管内并被排出。在显示病灶血供状况的同时，可间接反映肿瘤病灶内微血管分布情况及其渗透性，具备了在分子水平上对肿瘤血管进行评估的能力，为观察直肠肿瘤血管属性提供了可能^[5]。关于放疗对肿瘤的作用机制，有文献报道常规组织病理学检查发现对放疗敏感者，其肿瘤病理标本中可见大片的癌细胞坏死和间质纤维化，同时还可发现肿瘤内的血管内膜增厚，甚至血管闭塞，这些改变导致了肿瘤体积的减少以及肿瘤内部微循环变化^[6]。常用的放化疗药主要作用机制是杀细胞效应以及抗肿瘤血管生成，而这两者最终也是导致肿瘤细胞的减少、间质纤维化以及血管改变^{[7, 8]}。直肠癌在放化疗作用下的上述改变为DCE-MRI评价疗效提供了生理学基础。动态增强磁共振，不仅能够提供清晰的影像，反映直肠癌的形态学特征，而且能够通过图像后处理得到各项定量半定量参数，如TIC(time to intensity curve)，K^trans(volume transfer constant)、Ve、Kep值等，从而早期准确评价肿瘤内部的微循环状况，使之成为一种既无创又有较高敏感性和特异性评估直肠癌疗效的检查方法，也是用来评价直肠癌术前再分期及疗效评价的重要手段。

主要是对直肠癌新辅助放放化疗后的T分期、淋巴结转移情况、肿瘤体积变化、环周切缘等作出评价。Barbaro等^[9]的研究显示DCE-MRI对直肠癌放化疗后T分期的准确性为79.2%，对N分期准确性为87%，以治疗前后肿瘤体积变化区分敏感组和非敏感组准确性为86.8%。周妮娜等^[10]研究显示，DCE-MRI对新辅助治疗后直肠癌T、N再分期准确性分别为86.4%和81.8%，对淋巴结阳性预测准确性为88.9%，对环周切缘判断准确性为100%。另外，也有研究^{[11, 12]}认为DCE-MRI对治疗后直肠癌T、N分期的准确率分别为46%-53%，63%-67%。Alberda^[13]等认为DCE-MRI对治疗后直肠癌T、N分期的准确率分别为45%、93%；判断环周切缘准确性为60%。Intven等^[14]研究显示，治疗后敏感组肿瘤体积小于治疗后非敏感组患者肿瘤体积。且治疗敏感组患者治疗前后肿瘤体积的变化比非敏感组患者肿瘤体积变化大，差异具有统计学意义。说明治疗后肿瘤体积以及治疗前后肿瘤体积变化均能提示疗效评价的作用^[15]。

时间-信号增强曲线(TIC)是利用特定软件对DCE-MRI图像进行处理后得到的时间-信号强度曲线。LARC对新辅助放化疗有不同治疗反应，如完全病理缓解(pathological complete response，PCR)、部分缓解(PR)、无明显疗效等，因而其TIC曲线类型也不一样。TIC曲线类型是评价新辅助放化疗疗效的半定量参数。谢宗源等^[16]研究报道，TIC曲线分为三种类型：Ⅰ型：缓慢上升型，即流入型，早期无强化高峰，信号强度随时间延长缓慢增加；Ⅱ型：速升维持型，即平台型，为注药早期变病内的信号强度达到最高峰，中晚期强度无明显变化；Ⅲ型：速升速降型，即流出型，为注药早期病变内的信号强度达到最高峰，中晚期信号强度明显降低。周妮娜等^[10]研究显示正常直肠下段肠管曲线类型为缓慢上升型；治疗前癌灶的曲线类型为速升速降型，治疗后达完全病理缓解的病灶曲线变为与正常肠管曲线一致的缓慢上升型，说明由DCE-MRI得到的TIC曲线类型对LARC新辅助放化疗能评价其疗效，但部分缓解病灶也表现为缓慢上升型；因此，不能仅依靠曲线类型作为疗效评价指标。与TIC曲线相关的指标参数还有达峰时间、流入流出斜率及曲线下面积(area under the concentration curve, AUC)等。在Petrillo等^[17]研究中，根据TIC曲线相关参数得到的标准化形态指数(standardized index of shape)区分有效组无效组的敏感性、特异性、准确性达到了93%、80%、89%。周妮娜等研究显示，治疗缓解患者达峰时间与治疗前相比明显延后了，达到与正常肠管达峰时间相当。Kim等^[18]报道，以AUC值治疗前后的变化作为区分治疗敏感组和非敏感组的指标，其敏感性和特异性分别为70%，71%。Gollub等^[19]研究显示治疗后AUC90、AUC180(前90 s、180 s内TIC曲线下面积)及治疗前后AUC90、AUC180的变化与术后病理结果一致的，因而有有一定评价功能。

K^trans表示对比剂从血管进入组织间隙的速率，反映肿瘤局部微血管血流状态及其表面渗透面积。K^trans是反映肿瘤内血管渗透性最常用的相对可靠参数。Kim等^[18]研究认为，对NCRT治疗有反应良好者其K^trans下降程度明显高于对NCRT不敏感组，即治疗敏感组和非敏感组治疗前后的△K^trans具有统计学差异。该指标敏感性为70%，特异性为71%。Lim等^[20]研究也得到类似结果。Intven等^[14]研究认为，治疗敏感组和非敏感组治疗前后△K^trans具有统计学差异，该指标对治疗敏感患者的阳性诊断价值为100%。同时该研究还认为治疗敏感组其治疗前K^trans值比非敏感组高。在Tong等^[21]研究中，△K^trans及治疗前K^trans值与Intven等研究结果相似。Pham等^[22]报道也认为治疗前高K^trans值对LARC新辅助放化疗疗效预测有较高价值。治疗前高K^trans值代表肿瘤内部血流灌注及毛细血管渗透性较高，高血流灌注意味着肿瘤内部血氧水平高，因而对放疗更敏感，同时放化疗药也能更好地在肿瘤内分布。因此治疗前肿瘤内高K^trans值对NCRT疗效有较好预测价值。Gollub等研究^{[19, 23]}显示治疗后敏感组和非敏感组的K^trans值存在统计学差异，并且与手术病理结果相符合。可以看到不管是治疗前K^trans值、治疗后K^trans值，还是△K^trans都具有一定的疗效评价功能。综合来看，DCE-MRI的K^trans参数对直肠癌NCRT具有较好的稳定的疗效评价功能。

Ve指单位容积组织内EES的容积比。Tong等^[21]研究显示治疗敏感组其治疗前Ve值比非敏感组高；而治疗敏感组和非敏感组治疗前后Ve值的变化即△Ve却无统计学差异。Kim等^[18]认为，对NCRT治疗敏感者和非敏感者Ve值在治疗前后均有一定程度下降，但两者的下降程度△Ve无明显统计学差异。在Gollub等^[19]的研究中，Ve值作为评价NCRT疗效指标，也没有诊断价值。对于Ve参数，各种文献的研究结果并不一致，因而该指标的疗效评价功能有待更多大样本的研究来证实。

Kep指对比剂从EES返回血管空间的速率，Kep即K^trans与Ve比值。Yeo等^[23]认为Kep值与肿瘤内微血管密度呈正相关，同时表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)阳性患者Kep值相对EGFR阴性患者要高。放化疗具有杀细胞、抗血管生成的作用，因而Kep可以用来评价其疗效。在Tong等^[21]的研究中，治疗敏感组其治疗前Kep值比非敏感组治疗前Kep值高，且治疗敏感和非敏感组治疗前后Kep值的变化即△Kep也具有统计学差异。Gollub等^[19]研究显示治疗后Kep值对区分治疗敏感者和非敏感者有一定的诊断价值。但在Kim等^[18]研究认为，对NCRT敏感者治疗前后Kep值变化与对NCRT不敏感者相比未见统计学差异。总之，Kep、Ve参数能在一定程度上评估直肠癌NCRT疗效，但各种文献研究结果不尽相同，其重复性和诊断效能均需要大样本、多中心研究进一步证实。

DCE-MRI呈现出对直肠癌NCRT疗效评价潜在价值，但依然有一些限制和缺点。首先是硬件和软件都不够理想，特别是软件方面。对于DCE-MRI图像数据分析，目前还缺乏比较成熟、统一的软件。其次是处理DCE-MRI图像数据时所应用分析的药代动力学模型，现有模型在应用时均显得不够精确，以致结果不够可靠或重复性不好。当运用不同模型分析相同疾病时甚至可能得到不同结果。第三是扫描序列、参数以及扫面过程缺乏统一标准，例如放化疗前后扫描时机把握，目前还没有统一认识。第四是对每位患者来说，NCRT的过程可能会不一样，这也可能会影响到DCE的结果分析。因而在以后的研究中，我们可以寻求标准的扫描方案及分析方法，从而更准确地评估DCE参数疗效评价功能。

综上所述，DCE-MRI不管从形态上还是功能上都对直肠癌新辅助放化疗有较好的评价效能。从形态学评价指标来说，DCE-MRI明显优于其他影像学手段以及常规MRI序列，可对直肠癌放化疗后进行准确的再分期。DCE-MRI多种参数能定量、无创地评估直肠癌内部微血管的灌注和渗透情况，从而对新辅助放化疗的疗效作出早期可靠评价，这是其他影像学手段很难做到的。特别是K^trans参数，在众多研究文献中均显示了可靠评价功能，是早期准确评价LARC新辅助放化疗疗效的重要指标。虽然Kep、Ve两个指标的评价效果还不够统一，DCE-MRI评价直肠癌新辅助放化疗还存在一定的局限性，但随着研究的深入，更合理的药代动力学模型的应用和完善以及扫描方案会日趋标准化，DCE-MRI作为早期无创评价直肠癌新辅助放化疗疗效的影像手段还是有着较好的潜在价值。