肥胖目前已成为全球大流行，是中国乃至全世界面临的重大公共卫生挑战。据预测, 超过一半的世界人口将于2030年被归为肥胖人群^[1]。肥胖会增加一些癌症的风险和不良预后, 包括子宫内膜、结肠和绝经后乳腺癌^[2]。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，据统计，全世界每年新确诊的乳腺癌患者约有140万例^[3]。激素受体阳性乳腺癌占所有类型乳腺癌的70%-80%^[4], 内分泌治疗是有效的治疗方式之一。但是临床面临的问题主要是内分泌治疗耐药, 即使雌激素受体(estrogen receptor, ER)和孕激素受体(progesterone receptor, PR)均为阳性, 也只有70%左右的患者初始治疗有效。德国布伦达-队列的回顾性分析证实, 肥胖对绝经前/后乳腺癌患者的预后都产生负面影响, 最突出的影响是在雌激素受体α(ERα)阳性的绝经后患者身上看到的^[5]。众所周知，肥胖与血浆雌二醇水平的升高有关^[6]，无论绝经前或绝经后乳腺癌, 体质量指数(body mass index, BMI)影响乳腺癌内分泌耐药的机制均与雌激素的活性有关，另外还有一些其他因素也起着重要的作用。

Pfeiler等人研究表明，BMI可能通过影响芳香化酶活性和/或戈舍瑞林的卵巢抑制作用来显著影响绝经前乳腺癌患者应用阿那曲唑联合戈舍瑞林时的疗效^[7]。同样，Ioannides等人也发现，肥胖的绝经前患者与正常体重的绝经前患者相比，她们在接受阿那曲唑联合戈舍瑞林治疗时疗效更差^[8]。Pfeiler等人对ABCSG-12试验的分析表明，肥胖的绝经前患者在接受阿那曲唑联合戈舍瑞林治疗时，她们的无病生存期(disease-free survival, DFS)与总生存期(overall survival, OS)比接受他莫昔芬联合戈舍瑞林治疗时差^[7]。于是可以提出假设，BMI可能会影响芳香化酶抑制剂(aromatase inhibitors，AIs)完全阻断芳香化酶的功效和戈舍瑞林对肥胖妇女卵巢的抑制，从而影响血清雌激素水平的降低。然而无论在超重还是BMI正常的患者身上，他莫昔芬都竞争性封锁了ER。有卵巢抑制的绝经前女性的血清雌激素的主要来源是脂肪组织，在脂肪组织中前体物质被芳香化酶代谢为雌激素。因此, BMI的增加会增加全身芳香化酶的活性, 由此导致血清雌激素水平的升高, 从而影响乳腺癌的治疗。而这一假设可以被一个著名的串扰机制所解释，即雌激素信号系统与胰岛素/胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)信号系统之间的串扰^[7]。因为超重患者血清胰岛素和IGF水平的增加, 被胰岛素/ IGF间接激活的ER可能会促进BMI对患者阿那曲唑疗效的影响。在目前的临床实践中, 医生可能需要了解肥胖的绝经前乳腺癌患者的内分泌治疗的相关知识，以提供风险评估方面的咨询。

流行病学资料和临床研究表明, 肥胖与绝经后乳腺癌不良预后和内分泌治疗抵抗风险有关。在最近发表的对阿那曲唑、他莫昔芬单独或联合应用(ATAC)实验试验的分析中Sestak等人报告, 绝经后BMI较低的乳腺癌患者与超重/肥胖患者相比，阿那曲唑相对于他莫昔芬的优越性似乎更加明显^[9]。因此可以假设绝经前后患者BMI对AIs功效的影响是相似的。相关的研究也表明, 肥胖患者应用AIs疗效不佳, 可能是由于体内更高水平的芳香化酶^{[9, 10]}。绝经后妇女芳香化酶的表达和雌激素的产生主要在脂肪组织。肾上腺和卵巢所产生的C19类固醇雄烯二酮被脂肪组织中的芳香化酶芳香化后生成雌酮，而肥胖患者的雄烯二酮分泌和芳香化酶活性均增强^[11]。这一假说表明, AIs剂量的调整可以改善肥胖患者的预后。然而，阿那曲唑Ⅲ期临床试验发现，与应用1 mg阿那曲唑相比，应用10 mg的患者并没有明显受益, 这表明增加剂量可能不会有效地克服肥胖导致的对芳香酶抑制剂的耐受^[12]。Lonning等人提出，超重的绝经后乳腺癌患者应用AIs之前和期间出现较高的雌激素水平，可能是由于BMI对雌激素代谢的影响，而不是通过影响全身芳香化酶的活性造成的^[13]。

最近，Folkerd等人对ALIQUOT研究的回顾性分析显示，BMI正常患者的血清雌激素降低的水平比超重和肥胖患者的更低^[6]。Bowers等人提出，肥胖诱发的系统性因素可能通过启动胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor, IGF-1R)、ERα之间以及PI3K/Akt和MAPK信号通路之间的串扰来增加抗AIs治疗的抵抗，促进乳腺癌的进展^[12]。通常，生长因子受体异常的信号, 尤其是IGF-1R和HER起主要作用。这些受体可以进行双向串扰ERα，导致非基因组ER活动增加、ERα独立配体的激活、不正常的细胞周期和凋亡信号的监管。非基因组ERα的激活导致MAPK和PI3K /Akt信号通路的激活。这些可以通过磷酸化反过来激活ERα，导致基因组ERα活性的增强^[14]，从而增强ERα阳性乳腺癌细胞生存能力和增长能力。Cavazzoni等人发现，对来曲唑耐药的、芳香化酶过度表达的MCF-7 / AROM细胞的PI3K /Akt蛋白激酶/ mTOR和MAPK通路更加活跃。而且，mTOR抑制剂依维莫司(RAD001)能够完全抑制此细胞系的扩散^[15]。所有这些研究显示MAPK和PI3K /Akt蛋白激酶/ mTOR途径及其与ERα的相互联系是耐芳香化酶抑制剂的关键。这表明在AIs治疗中添加PI3K /Akt蛋白激酶/ mTOR通路抑制剂可以改善绝经后肥胖病人的临床结果。

肥胖通常伴随着循环胰岛素、可利用IGF-1水平的升高^{[16, 17]}。循环胰岛素水平增高可促进IGF-1的合成，并增强其活性，而IGF-1具有促有丝分裂和抗凋亡作用，其过度表达可显著促进正常及癌性乳腺上皮细胞生长。所有这些肥胖相关循环因素能够激活PI3K /Akt和/或MAPK途径, 并可能提高ERα串扰通路, 导致内分泌耐药和乳腺癌的进展^{[12, 18]}。与肥胖相关的代谢改变, 例如胰岛素样生长因子结合蛋白1(insulin-like growth factor binding protein 1, IGFBP-1)血清水平的增高可导致循环IGF-1水平的增加，与乳腺癌的复发和死亡率升高显著相关^[12]。高浓度胰岛素除了可以间接降低IGFBP水平，升高雌激素水平，还可以直接促进乳腺上皮增生和乳腺癌细胞增殖，同时，胰岛素水平的升高还可增加游离雌二醇水平，刺激肿瘤细胞增殖。一般情况下, 机体严格调控雌激素活性, 性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)紧密结合30%-50%的血浆雌二醇, 使其没有功能。脂肪组织中的甘油三酯可结合SHBG，从而阻止球蛋白结合雌激素，增高血清中雌激素水平。

高浓度的血清促炎细胞因子和瘦素同样与乳腺癌的不良预后有关^[19-21]。体外实验证实炎症因子如肿瘤坏死因子、C型反应蛋白和白细胞介素-6等可诱导血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)促进血管生成，并增加芳香化酶活性促进雌激素合成，促进乳腺癌细胞增殖^[22]。也有研究证实，瘦素可以上调MCF-7乳腺癌细胞VEGF的表达，从而促进乳腺癌的转移和侵袭能力，甚至影响乳腺癌的治疗^[23]。瘦素可刺激体外人类乳腺细胞系的生长^[12], 可诱导乳腺癌细胞侵袭所必需的蛋白水解酶的表达。瘦素还可以调节雌激素的活性, 具有影响雌激素依赖性乳腺癌的生物学行为的能力。其机制是瘦素可以通过诱导芳香化酶的活性来调控雌激素的生成。瘦素受体是一种肥胖相关的脂肪因子，它在肥胖患者身上显著升高。Bowers等人证实，瘦素受体参与了IGF-1R的串扰，使IGF-1R获得更高的活性，并上调Akt和ERK1/2的磷酸化^[12]。这种相互作用可能增强IGF-1R /ERα的串扰。活化的Akt和ERK1/2可以反过来通过磷酸化丝氨酸167和118而在受体的AF-1域激活ERα，从而增强基因组ERα的活性^{[7, 12]}。

美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组(National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project，NSABP) B14试验比较了内分泌敏感的淋巴结阴性乳腺癌患者应用5年他莫昔芬与应用5年安慰剂的结果，证明BMI并不影响绝经后患者应用他莫昔芬的疗效^[12]。另一些研究也支持这一观点，即在肥胖女性患者身上AIs的疗效存在减弱的现象，但他莫昔芬的疗效却未减弱，这是因为他莫昔芬在雌激素受体水平上发挥作用，因此不受肥胖患者更高的芳香化酶活性的影响^[5]。

目前，体质量指数变化对乳腺癌内分泌耐药的影响还没有统一的结论，其与乳腺癌内分泌耐药的关系非常复杂，对其潜在的生物学机制也未完全搞清，但无论是绝经前或者绝经后的乳腺癌患者，升高的BMI均可导致DFS和OS受损^[24-26]。Gnant等人对ABCSG-6A试验的再分析显示，BMI是应用AIs扩展乳腺癌内分泌治疗方案的一个预测参数。接受5年内分泌治疗后序贯应用3年阿那曲唑治疗的BMI正常患者的疾病复发和死亡的危险大大减低，而超重和肥胖患者并未从中受益^[27]。总而言之，肥胖对乳腺癌的影响结果是多因素的, 不可能仅通过修改治疗剂量完全解决内分泌耐药的问题。内分泌治疗剂量“一刀切”的方法已遭到质疑, 串扰机制的额外澄清对肥胖的乳腺癌患者的影响也十分重要。临床需要病人个体化的药代动力学/基因组信息来制定其治疗方案。