2017, Vol. 38
, 2. 武汉大学中南医院妇产科 湖北 武汉 430071
Disorders with Fetal Growth Restriction
2. Dept.of Gynecology and Obstetrics, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China
胎儿生长受限 (fetal growth restriction，FGR) 是一类最常见的出生缺陷病，主要表现为孕周大于37周，胎儿出生体重小于2.5 kg或低于同性别胎儿孕龄平均体重的两个标准差或第十百分位数[1]。据统计，FGR全球发病率为2.75%-15.53%，我国发病率为3%-10%。FGR不仅可造成胎儿窘迫、新生儿窒息和围产儿死亡，而且其危害还将延续至胎儿出生后，表现为体格、智力发育落后，成年后代谢综合征易感性增加[2]。
胎盘血管网形成是确保胎儿血运充足、氧及营养物质正常供应及胎儿免疫保护的重要保证，其形成障碍严重影响胎儿自身的生长发育，往往导致FGR发生。近年来，随着分子生物学的飞速发展和各种高新技术的不断涌现，人们对胎儿生长受限胎盘血管形成障碍的发生机制进行了较为广泛的研究，发现胎盘血管网的形成除受多种促血管生成因子的调控外，还与子宫动脉重塑有关，任何因素引起的胎盘部位促血管生成因子异常表达及子宫动脉重塑均可导致胎盘血管网形成异常。本文现将FGR胎盘血管形成障碍相关研究进行综述。
1 FGR胎盘的病理改变与正常妊娠胎儿胎盘相比，FGR胎儿胎盘形态学改变为胎盘体积、表面积减小，胎盘厚度增加等；镜下病检表现为绒毛稀少，绒毛内间质增生、钙化，纤维素样坏死增多；绒毛内血管减少甚至消失，部分血管壁增厚，管腔狭窄，甚至闭塞；绒毛毛细血管百分比、绒毛表面积均小于正常胎盘[3]。以上改变导致胎盘血流不足，交换面积减少，限制了氧及营养物质的摄取和转运，是造成FGR胎盘功能减退的形态学基础。
2 胎盘血管形成及新生异常胎盘血管正常发生是母体向胎儿间运输氧及营养物质的基础。孕8周前，胎盘滋养细胞绒毛间氧分压 (PO2) 小于12 mmHg，至12周后，PO2增加至50 mmHg。随着妊娠进展，绒毛间PO2最终稳定于45 mmHg上下[4]。FGR胎盘绒毛间毛细血管中PO2较正常胎盘中明显降低，提示胎盘母体向胎盘供血不足。
广义的血管的生成分为两种类型，即血管形成与血管新生。血管形成常发生于初期，由间充质干细胞分化为血管母细胞形成新的血管；血管新生是指由组织中既存的成熟血管的内皮细胞发生增殖和游走形成新生血管。在胎盘发育早期，间叶组织被绒毛滋养细胞所包绕。胎盘血管形成于孕21 d时开始明显，此时可见胎盘间叶组织向血管母细胞分化[5]，血管母细胞向外迁移，进一步增殖分化，最终在滋养细胞绒毛内形成毛细血管。孕32 d胎盘绒毛内，胎盘通过已有毛细血管增殖形成新血管，即血管新生。细胞滋养层所分泌的生长因子如血管内皮细胞生长因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)-A等对这一过程具有促进作用。孕24周前绒毛内毛细血管主要通过出芽方式形成毛细血管网，孕24周后期逐渐被非出芽方式所替代，胎盘中毛细血管密度增加。这一阶段滋养细胞增殖速度减慢，内皮细胞及终末绒毛增殖迅速，可见胎盘生长因子 (placental growth factor，PLGF) 及可溶性血管内皮生长因子受体1(soluble vascular endothelial growth factor receptor-1，sVEGFR-1) 表达水平升高而VEGF-A表达降低[6]。有研究显示，FGR胎盘绒毛内毛细血管密度显著降低[7]，提示胎盘内血管形成异常可能是导致脐带内血流不足及阻力增加的主要原因。
血管形成和新生过程受到胎盘内多种生长因子调节，如碱性成纤维细胞生长因子、表皮生长因子、血小板源性生长因子、血管紧张素Ⅰ(angiotensin-Ⅰ，Ang-Ⅰ)、血管紧张素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ，Ang-Ⅱ) 及VEGF-A、VEGF-B、PLGF等VEGF超家族蛋白[8]。
2.1 VEGF家族在胎盘血管生成中作用VEGF在血管形成中发挥重要作用，VEGF通过与细胞膜上相应的受体结合，经过信号转导诱导内皮细胞增殖、迁移及血管腔的形成；VEGF家族主要包括VEGF-A/-G 7个同源蛋白分子以及PLGF等。VEGF-A在胎盘早期滋养细胞中呈高表达，可促进血管形成过程中血管母细胞的增殖分化。PLGF在胎盘中大量表达，与受体VEGF-1结合发挥其促血管生成活性，并能增强VEGF-A的作用[9]。随着妊娠进展，胎盘中PLGF表达水平升高而VEGF-A表达水平降低。在VEGF基因敲除的小鼠中，可见间叶组织向血管母细胞分化障碍、血岛的形成受损及血管出芽增殖减少等，表明VEGF在胎盘血管形成中发挥重要作用[10]。sVEGFR-1是一种胎盘来源的抗血管生成的蛋白，是调节妊娠期血管生成平衡的关键因素。可与血管内皮生长因子受体-1(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR-1) 竞争性结合VEGF-A、PLGF，从而抑制其促血管生成作用。研究证实，与正常胎盘相比，FGR胎盘中VEGF-A表达水平降低而sVEGFR-1表达水平显著增高[11]，提示促血管生成因子及抗血管生成因子表达失衡可能是FGR胎盘功能不足的原因之一。正常妊娠过程中，在妊娠早期sVEGFR-1处于低水平，到29-33周开始升高直至分娩；PLGF水平在妊娠早期即逐渐升高，至29-33周达最高峰，随后下降。而在FGR妊娠过程中，在临床上早期检测到其发生1月前母体外周血中sVEGFR-1水平即显著升高[12]。2010年，欧洲国家首次将sVEGFR-1与PLGF比值这一指标用于指导诊断胎盘功能障碍相关疾病[13]，但由于临床研究有限，其有效性有待进一步证实。
2.2 肾素-血管紧张素系统 (renin-angiotensin system，RAS) 在胎盘血管生成中作用RAS广泛存在于心血管系统、肾脏、神经中枢等组织器官，对心功能稳态、电解质和体液平衡的维持、以及血压的调控具有重要作用。近年来，RAS在胎盘进血管形成过程中作用也越来越受到重视[14]。RAS系统中Ang-Ⅱ通过与其受体AT1R相结合，可促进VEGF的表达[15]。研究证实，胎盘中也存在RAS系统表达[16]，且在妊娠不同时期表达水平存在明显差异。由于肾素仅在肾脏中分泌，因此胎盘自身分泌的肾素前体 (肾素原) 比母血来源的肾素更具有生理意义。肾素原与其受体相互作用，可促进血管紧张素原 (AGT) 转化为Ang-Ⅰ[17]。肾素原与其受体在胎盘发育早期表达水平最高，且与VEGF水平具有高度相关性，提示肾素原在胎盘早期滋养细胞侵入子宫及胎盘血管形成具有重要调节作用[18]。血管紧张素转化酶 (angiotensin converting enzyme，ACE) 可使Ang-Ⅰ转化为更具有活性的Ang-Ⅱ，其特异性表达于胎盘内皮的胎儿面。随着妊娠进展，Ang-Ⅱ/AT1R表达水平也相应增高，且与VEGF水平也具有高度相关性，提示Ang-Ⅱ/AT1R可促进胎盘血管形成、增加胎盘血流量以满足胎儿氧及营养物质需求。与ACE相反，ACE2可水解Ang-Ⅱ生成Ang1-7，ACE2在合体滋养层及绒毛中呈高表达，因此可将母体来源Ang-Ⅱ转化为Ang1-7；Ang1-7可拮抗Ang-Ⅱ/AT1R作用，可能有助于维持母体血压、电解质及体液平衡，由此ACE2调控着体内Ang-Ⅱ与Ang1-7的平衡。胎盘Ang-II水平升高增加局部缺血，明显减少子宫胎盘血流灌注。Manish等证实在ACE2基因敲除小鼠中，孕鼠胎盘中Ang-Ⅱ水平升高，胎鼠出生体重显著降低[19]。
2.3 血管生成素 (angiopoietin，Angpt) 在胎盘血管生成中作用血管生成素是一类由血管内皮细胞分泌的血管源性生长因子，包括Angpt-1、Angpt-2、Angpt-3及Angpt-4等，其中Angpt-1、Angpt-2最具生理功能。Angpt-1与其受体Tie-2结合对于血管发生、血管成熟及维持血管内皮完整性具有重要作用；而Angpt-2可与Angpt-1竞争性结合Tie-2，从而拮抗Angpt-1/Tie-2生理作用。Angpt-1及Tie-2基因敲除孕鼠胎盘血管形成异常，胎鼠体重降低甚至致死[20]。在妊娠早期，Angpt-1在初级绒毛膜绒毛中表达，而Angpt-2及VEGF均表达于滋养细胞层，提示Angpt-2可能与VEGF共同作用拮抗Angpt-1促新生血管成熟作用，从而使新生血管处于可塑状态以利于血管出芽增殖。在FGR胎盘中，可见Angpt-2表达水平显著降低[21]；Angpt-2对Angpt-1/Tie-2拮抗作用减弱，致使新生血管过早成熟，这可能也是导致胎盘血管形成异常的重要原因之一。
3 子宫螺旋动脉重塑异常孕6周时，子宫肌层及蜕膜内动脉与分泌期子宫内动脉形态相似，呈螺旋化，血管腔相对狭窄、血流量较低。随着妊娠进展，绒毛外滋养细胞逐渐侵入子宫内膜及肌层浅层，其中一部分侵入子宫螺旋动脉平滑肌层，并且转化为血管内皮样滋养细胞；血管内皮样滋养细胞对螺旋动脉进行重塑，使其螺旋化程度降低，血管腔增粗，从而使血流量增加[22]，此过程即为滋养细胞拟血管形成作用。FGR中可见滋养细胞侵入子宫内膜异常、子宫螺旋动脉重塑障碍，导致胎盘血流不足[23]。Lyall等研究显示，与正常妊娠相比，FGR及子痫前期中包被子宫肌层螺旋动脉的滋养细胞减少，血管壁平滑肌层完整性增加[24]。
滋养细胞的拟血管形成作用是一个受多种因素调节的复杂过程，主要与胎儿滋养细胞侵入和子宫自然杀伤 (uterine natural killer，uNK) 细胞有关。血红素氧合酶-1(Haemoxygenase，HO-1) 是血红素氧合酶的同工酶，是血红素代谢途径中的限速酶；在妊娠期胎盘中大量表达，分娩后表达量显著降低[25]。研究表明，在FGR的母体HO-1表达降低，HO-1基因敲除的小鼠子代生存率低，与野生型小鼠子代相比体重更轻[26]。Whiteley等采用血管腐蚀技术与CT成像相结合的方法研究发现，与野生型小鼠胎盘相比，基因型为HO+/-的小鼠胎盘的子宫螺旋动脉呈高度分枝状且螺旋动脉的管径更小[27]。uNK细胞占子宫蜕膜层白细胞总数的50%-90%，可通过干扰素γ、一氧化氮、促血管生成因子及基质金属蛋白酶在子宫螺旋动脉重塑过程中发挥重要作用[28]。在NK细胞缺陷的动物模型中可见绒毛外滋养细胞向血管内皮样滋养细胞分化减少，子宫肌层动脉重塑障碍及胎盘血管中PO2降低[29]。研究发现，HO-1催化分解血红素产生的CO可促进胎盘部位NK细胞的增殖；在HO-1基因敲除的小鼠中，可见NK细胞数量明显减少及子宫螺旋动脉重塑障碍[30]。由此提示HO-1与uNK细胞均参与了子宫螺旋动脉重塑，并在该过程中二者相辅相成。
此外，Ang-Ⅱ/AT1R通过转化生长因子β及纤溶酶原抑制因子可抑制滋养细胞侵蚀能力，胎盘中RAS系统的表达异常也可导致子宫螺旋动脉重塑障碍[15]。
4 结语与展望FGR是导致围产期胎儿患病及死亡的主要原因。但其诊断主要依据超声检查 (估计胎儿的体重和多普勒血流动力学) 结果，缺乏敏感指标；在治疗方面主要进行对症处理以期获得良好的妊娠结局，仍无有效干预措施提高围产期生存率。随着对FGR发病机制的深入研究发现，VEGF家族，RAS，血管生成素的分泌失调对胎盘血管形成过程的影响，HO-1及uNK细胞缺乏导致的子宫螺旋动脉重塑障碍是引起FGR子宫血流灌注不足的重要原因。由此，通过母体或胎盘PLGF、sVEGFR-1、Ang-Ⅱ、Angpt-2及HO-1等因子水平的检测，为早期诊断及监测FGR的进展提供了可能，并且临床可通过干预这些因子水平而达到治疗的目的。但由于缺乏大样本的临床研究，其有效性有待于进一步证实，以便早期诊断胎盘血管形成障碍，及早实施干预，从而改善围生儿预后。
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