1963年第一例肝移植完成至今^[1]，肝移植手术逐渐成熟，挽救了数以万计的终末期肝病患者。但该手术创伤大，加之患者自身极为复杂的病理生理状态，患者术中术后常常出现严重的血流动力学紊乱，影响预后，甚至危及生命。这一系列血流动力学紊乱表现，临床上定义为缺血再灌注综合征(ischemia reperfusion syndrome，IRS)^{[2, 3]}，如何通过各种手段减轻IRS，维持移植肝功能的活力是保障肝移植患者生命安全的关键一环。本文就肝移植术IRS相关研究进展进行综述。

1 IRS临床定义及表现

IRS又称再灌注后综合征(post reperfusion syndrome, PRS)。1987年及1989年, Aggiwa ^{[2, 3]}首先提出肝IRS的概念，即当肝移植手术中肝再灌注恢复血流后最初5 min内, 如果平均动脉压(mean artery pressure，MAP)降低超过基础血压30%，并且持续最少1 min时，即可诊断IRS。2000年，Chui^[4]在此基础上进一步完善了IRS诊断标准，即肝再灌注后5 min，如果MAP降低≤60 mmHg，并伴有其他血流动力学指标的异常者可诊断该病；2001年，Nanashima^[5]提出当移植肝恢复血流后如果MAP下降至开放前70%或者更低，而且持续时间超过5 min，即可诊断IRS。

肝移植术中，供肝血流恢复再灌注后，门静脉血流开放后大量淤积于肠道静脉内的缺氧缺血产物、血管活性物质进入全身循环等原因常常导致患者出现血压明显下降、严重电解质紊乱及代谢性酸中毒、凝血功能异常等临床表现，严重时诱发心律失常，甚至心脏停搏，需要紧急治疗^[6]。

以上是肝脏IRS的狭义定义，从广义上来理解，肝IRS可归纳为：肝移植手术过程中，当移植肝血供恢复后因血流动力学剧烈波动而引发的一系列综合征^[7]。

2 IRS病理生理改变

肝移植术中、术后出现IRS的主要病理生理变化大致可归纳如下:①移植肝再灌注损伤导致肝脏内皮细胞损伤从而激发Kuffer细胞活化。活化Kuffer细胞介入后大量释放的炎性因子刺激白细胞黏附于肝窦从而引起微循环障碍^[8]。②缺氧缺血直接损伤肝脏细胞^[9]；③移植肝内产生的各种血管舒张物质或者此前因缺氧缺血堆积的毒性物质均随着肝脏再灌注过程进入全身循环，从而导致外周血管阻力下降^[10]；④肝脏血流恢复后出现炎症反应和氧化应激导致全身血管机能障碍以及多个器官组织受损^[11]。

3 IRS发病机制

IRS发病机制目前尚未完全阐述清楚，涉及因素众多，就目前的研究现状来说，大致可以分为如下几个方面：

3.1 氧自由基(oxygen free radical, OFR)对细胞的损伤

少量的OFR可以调节血管收缩舒张状态、刺激细胞生长等功能。但当肝脏血供恢复后，之前缺血过程中累积过多的OFR进入全身循环反而会促进细胞凋亡，通过多种途径对生命体内核酸、脂肪和蛋白质进行损伤，对组织细胞造成巨大伤害^{[12, 13]}。

3.2 钙离子超载

钙离子超载是导致肝细胞损伤的重要原因之一，其机制大概包括：①过高浓度的Ca²⁺损伤线粒体功能，导致ATP生成障碍，损伤肝脏细胞；②Ca²⁺可激活Ca²⁺依赖的各种酶对细胞、DNA等产生损伤^[13]。

3.3 炎症相关的细胞或分子通路激活

IRS过程中作用机制复杂，大量的炎症细胞、相关细胞因子和分子通路的激活在其中扮演着极为重要的角色。比如TNF-α，IL-1等细胞因子共同参与IRS，一方面通过刺激产生更多ROS直接损伤细胞，同时也可以介导其他相关分子通路产生链式反应，加重损伤。移植肝再灌注过程中Kupffer细胞作为抗原提呈细胞激活T淋巴细胞加重IRS。此外，NF-κB，Toll样受体等相关分子通路也被大量实验证实广泛参与到IRS的损伤机制之中^[14-17]。

3.4 内皮细胞来源的损伤因素

血管内皮细胞除了一般的机械屏障作用以外，还能分泌大量的血管活性物质如一氧化氮(NO)、内皮素等物质维持微循环稳定，但在IRS中，二者间的平衡被破坏，出现微循环紊乱从而加重细胞损伤^{[14, 18]}。

4 IRS的综合防治

针对IRS的防治，一方面是临床出现相应症状后进行对症治疗(比如补充血容量，及时纠正电解质紊乱等)，另一方面是通过改进器官保存手段(比如优化保存液，使用机械灌注等)优化移植物质量，减轻其缺血再灌注损伤。

4.1 容量治疗

肝移植手术过程中，术中大量出血，无肝期导致患者回心血流量不足，特别是移植肝血流复灌后大量血液重新进入肝脏均是导致全身有效血容量大幅下降的重要原因。上述因素往往导致患者无肝期结束后血压剧烈波动。密切监测术中患者心率、血压等指标，补充血容量，使用胶体扩容尤为重要。

4.2 调整酸碱和电解质平衡

血流开放后出现严重酸中毒及高钾血症常常是导致IRS的重要原因。为避免上述情况，无肝期过程中需尽量维持人体处于可耐受的低钾状态(3.0 mmo1/L)，维持正常的血清游离钙浓度，同时强调缓冲碱(BE)大于-3 mmol/L，以缓冲开放后酸碱平衡失调、电解质紊乱对机体的影响。密切监测患者血气结果，酸碱电解质紊乱及时纠正^[19]。

4.3 血管活性药物应用

移植肝血流开放后各种舒张血管因子及此前堆积于肝脏和肠道内的毒性物质均进入全身循环导致外周血管阻力下降，引起全身血压大幅下降，因此及时使用血管活性药物维持循环稳定尤为重要。目前尚没有统一治疗方案，可以根据患者情况具体选用肾上腺素、去氧肾上腺素、血管加压素或亚甲基蓝等药物对症处理^{[20, 21]}。

4.4 器官保存手段

移植肝缺血再灌注损伤也是导致IRS的重要原因之一，如何改进器官保存液，改善器官保存手段，优化供肝质量，减轻缺血再灌注损伤，对于减轻IRS至关重要。目前，常用的手段包括静态冷保存、机械灌注。

4.4.1 静态冷保存技术

1969年，Collins液在静态保存中开始得到运用并取得成功。之后静态保存技术进一步发展，特别是1980年，静态保存时开始使用UW液，并且明显改善脏器保护效果，随后又有HTK、CS等多种保存液先后开发出来，并成功运用到临床^[22]。通过数十年的发展，静态冷保存技术已被公认为器官常规保存手段。

4.4.2 机械灌注

机械灌注的优势在于其能模拟肝脏内生理状态下血流动力学特点，对肝脏持续提供氧气和营养物质，满足在不同温度条件下肝脏的代谢需要，同时清除残留在血管内部的杂质，从而有效改善供肝质量。

其优点包括：①保持血管通畅^[23]；②更为有效地对肝内残留的代谢产物和红细胞进行冲洗^[24]；③减轻缺氧缺血对于细胞核和线粒体的损伤，抑制Kuffer细胞活性^[25]；④整个灌注过程中，通过对获取的灌注液内肝功能等生化指标进行检测，评估移植物的功能^[26]；⑤机械灌注通过循环对肝脏进行灌注而持续提供氧气，满足肝脏代谢需求^[27]；⑥进行有针对性的药物干预。灌注液里加入药物(比如一氧化氮等)能更为有效地提高药物的利用率和靶向性，从而有效减轻移植肝缺血再灌注损伤^[28]；⑦较传统冷保存技术，机械灌注技术可以进一步延长供体器官保存时间^[29]。此外，机械灌注技术也有利于减轻脂肪肝缺血再灌注损伤^[30]。

4.5 缺血预处理技术

该技术是1986年美国的Murry博士率先提出^[31]，指出反复短暂的心肌缺血对心肌产生保护作用，之后该技术也成功地运用到了肝移植，有效减轻移植物术后缺血再灌注损伤^[32]。

4.6 药物处理

通过在不同时间段使用药物干预实现对器官的保护，减少缺血再灌注损伤一直是该领域研究的热点。比如在肝脏缺血前提前使用腺苷A2b受体激动剂MRS1754，或缺血后使用二氮嗪均可有效降低肝脏缺血再灌注损伤^{[33, 34]}。

5 结语

肝移植术IRS是导致移植失败，甚至危及受者生命的重要原因。其病因虽已研究数十年，但机制尚未完全阐述，对于该综合征的治疗策略包括受者综合治疗，器官保存技术的改进两个方面，虽然在临床已经取得不错的效果，但仍有各自的局限性，尚需大量的临床及基础研究进一步完善。