年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD)是一种退行性眼后段中心凹的常见疾病，导致不可逆性视觉损伤。近年来，随着AMD的患病率呈快速上升的趋势^[1]，AMD成为致盲的主要原因，严重影响了中老年人的生活质量。AMD分为干性AMD和湿性AMD，前者又称为图样萎缩性AMD(geographic atrophy，GA)，占AMD患者的88%^[2]。目前，临床上对于湿性AMD已取得突破性进展，然而干性AMD却未有较好的治疗措施。在人体中，由于视网膜为高氧消耗组织，并依靠线粒体氧化产生ATP供给能量，使其特别容易受到氧化应激的影响。研究表明视网膜色素上皮细胞(retinal pigment epithelium，RPE)的凋亡及线粒体的功能紊乱与AMD的发病有关^[3]。目前临床上尚没有方法可修复RPE细胞及损伤的线粒体，若发现某物质可以抑制自噬或保护线粒体，可能是干性AMD的一个潜在治疗靶点。

1 传统干性AMD的治疗方法 1.1 生活方式的干预

干性AMD是一种由遗传与环境易感因素共同作用而导致的复杂疾病^[4]。目前已知的相关易感因素包括吸烟、饮酒、体重指数(BMI)、饮食习惯、血脂和胆固醇水平等^[5]。这给我们提供了同步预防和治疗的方向。

1.2 抗氧化剂

现已证明光感受器的细胞损伤或变性是造成AMD的主要途径之一^[6]。食用抗氧化剂对进行性干性AMD有一定治疗作用，它可以降低干性AMD基因易感人群AMD的早期发展。

1.3 补体及炎性调节治疗

在干性AMD形成的机制中，其与RPE、Bruch膜和脉络膜区域的炎症和补体介导的攻击有关，其涉及补体级联途径^[7]。补体系统激活并且加速干性AMD的发展，因此调控补体及炎症系统对于延缓干性AMD的进程有重要作用。

1.4 神经保护剂

干性AMD是由于RPE地图样萎缩区域的感光器凋亡而引起的^[8]，因此神经保护药物旨在通过防止RPE细胞和光感受器的凋亡来保护黄斑功能^[9]。

1.5 干细胞治疗

随着人类胚胎干细胞(hESC)和诱导多能干细胞(iPSC)技术越来越成熟，这项技术已经显著地改变了细胞生物学领域，通过植入干细胞RPE和光感受器可以挽救视网膜，替代损伤的视网膜神经元，并且能在视网膜退化性疾病的各种动物模型中恢复视力^[10]。

2 干性AMD治疗新方向 2.1 自噬靶向治疗

自噬，是在所有真核细胞内的一种依赖溶酶体的降解途径，能够降解蛋白和受损害的细胞器，对维持细胞稳态具有重要意义。自噬的功能异常与很多年龄相关性疾病有关^[11]，对于干性AMD的RPE而言，其特征是RPE的视网膜感光细胞损伤^[12]。自噬相关基因(autophagy associated gene，Atg)编码的蛋白基本控制了自噬过程的完成。自噬过程包括自噬过程的启动、隔离膜的形成、自噬体的形成、自噬体与溶酶体进行融合而降解。自噬能力随着脂褐质的积累而减弱时，可以加速活性氧自由基(reactive oxygen species, ROS)的产生和蛋白质的聚集，RPE细胞溶酶体中脂褐素的积聚、细胞外玻璃疣的形成以及慢性炎症都可能激活炎症反应，进一步损伤RPE，从而加速老化过程^[13]。自噬体与溶酶体融合并由数种水解酶降解，此过程涉及超过30个自噬相关蛋白(Atg)的介导，它们分别调节自噬途径的不同阶段。其中的一种相关蛋白活化的mTOR复合物1(mTORC1)具有许多下游生物效应，包括抑制自噬^[14]。

衰老RPE细胞中mTORC1活化导致溶酶体功能的受损和RPE中的自噬的减少^[15]。近年来发现，雷帕霉素能够抑制mTORC1的活性，能够抑制RPE的细胞损伤^[16]。此外，雷帕霉素通过干扰血管内皮生长因子(VEGF)的功能来抑制脉络膜新血管形成(CNV)^[17]。在自噬过程中mTORC1能够抑制自噬，而蛋白激酶(AMPK)能够直接磷酸化mTORC1途径中的多个组分，例如，AMPK常在缺氧和消耗能量时被激活，并通过磷酸化TSC2和Raptor来抑制mTORC1^[18]。此外，腺苷类似物AICAR(5-氨基咪唑-4-甲酰胺核糖核苷)也被用于研究AMPK在调控mTORC1途径中的作用^[19]。AICAR可以保护RPE细胞免受氧化应激。与此同时，AMPK诱导的自噬保护了肿瘤坏死因子(配体)超家族RPE细胞成员10(TNFSF10/TRAIL)诱导的细胞死亡^[12]。各种遗传和环境危险因素，包括脂褐素和玻璃疣的积累，以及慢性炎症的诱导均可导致RPE细胞中自噬减少和加速AMD进展。自噬调节激酶AMPK和mTOR可能是单独或作为其他治疗的辅助剂预防RPE细胞变性和AMD进展的潜在治疗靶点。

2.2 线粒体靶向治疗

干性AMD的易感性受到遗传和环境因素的综合影响，其中包括一些线粒体基因的突变导致遗传信息的丢失。在干性AMD线粒体细胞中，其细胞活力水平降低，线粒体复制/转录因子和抗氧化酶基因下调，如PRDX3和SOD2，细胞内具有高水平的线粒体超氧化物; 同时与凋亡、自噬、内质网应激相关的基因水平提高，并伴随着线粒体DNA碎片增多，同对照融合细胞相比，更容易受β淀粉蛋白毒性的诱导。RPE细胞具有很高代谢活性并含有大量线粒体，其是内源性ROS的主要来源。以上条件下在线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)中的任何损伤都会引起能量代谢紊乱，引起氧化应激，最终导致抗氧化剂的消耗和最终的RPE细胞死亡。而线粒体功能障碍并导致RPE细胞死亡的发展与AMD具有密切关系^[20]。

2.2.1 小热休克蛋白

小热休克蛋白的表达与神经退行性疾病的发病机制相关，如阿尔茨海默病^[21]。α-晶状体蛋白(α-Crystallin)是小热休克蛋白(sHSP，也称为HSP20)家族的成员，在视网膜中起着重要的神经保护作用。α-晶状体蛋白在视网膜、脑、肌肉、脾脏、肺和皮肤等多种组织中均匀表达，受到热休克或氧化剂介导的损伤应激时，能够抑制细胞凋亡和β-淀粉样蛋白的形成。α-晶状体蛋白分子由2个同源亚基组成：αA-和αB-晶状体蛋白。αB-晶状体蛋白表达的变化与视网膜疾病相关，包括AMD、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、外伤和局部缺血。有研究表明，αB-晶状体蛋白可能保护细胞免于凋亡，是治疗与β-淀粉样蛋白相关的退行性视网膜及神经疾病的潜在治疗因子^[22]。干性AMD的发生与线粒体功能障碍相关，而AMD的发展与α-晶状体蛋白的表达和功能活性的改变有关^{[23, 24]}。αB-晶状体蛋白已经被证明具有抗炎特性并作为抑制线粒体介导的细胞凋亡的重要调节剂; 它能抑制RPE中氧化应激诱导的细胞凋亡和动物模型中视网膜变性的进展^{[23, 25]}。而SkQ1增加了视网膜色素上皮细胞中αB-晶状体蛋白的表达^[26]。线粒体靶向的抗氧化剂SkQ1能够抑制视网膜病变的发展，并增加视网膜中αB-晶状体蛋白的蛋白质水平。αB-晶状体蛋白为线粒体功能提供了重要的保护，从而阻止了内质网应激介导的细胞凋亡。

2.2.2 线粒体靶向肽

线粒体靶向肽MTP-131^[27](也称为SS-31或Bendavia)，是以交替的芳香族和碱性氨基酸残基为中心，其中二甲基酪氨酸具有清除性质。这些抗氧化剂具有细胞渗透性，并能在线粒体内膜中浓缩1 000倍，能够有效地保护神经细胞，减少细胞内ROS，抑制细胞凋亡，并具有独特的线粒体靶向递送，对由视网膜神经节细胞的氧化应激诱导的细胞凋亡具有保护作用^[28]，可为治疗年龄相关性视网膜疾病提供新的途径。

线粒体来源的肽(MDPs)^[29]是由mtDNA编码的。Humanin(即第一个MDP)是在筛选家族性阿尔茨海默病患者cDNA文库时发现的，由24氨基酸组成的多肽，每一个氨基酸都有特定功能，其14位的丝氨酸具有神经保护作用，用甘氨酸替代14位的丝氨酸的多肽称为Humanin G(HNG)，其比Humanin更能有效抑制细胞死亡线粒体功能障碍。HNG能够保护年龄相关性疾病的细胞，降低线粒体凋亡基因和蛋白质水平，上调gp130，并减轻β淀粉样蛋白诱导的损伤，能够延长其细胞寿命。研究表明外源性HNG通过细胞内作用(BAX)和细胞外(gp130)通路将信号从AMD线粒体逆行性传递到RPE细胞核，对视网膜细胞的凋亡起抑制作用^[30]。HNG能够减少mtDNA介导的AMD杂交细胞的凋亡和细胞的自噬及内质网应激和抗氧化，调节BAX，gp130的蛋白受体，减少β淀粉样蛋白和mtDNA介导的AMD细胞核中的细胞应激，防止AMD线粒体的损失。HNG是一个重要的细胞因子，应该是被认为是治疗干性AMD的潜在疗法。

3 结语

随着AMD发病率的提升，越来越多的中老年人因为AMD而严重影响生活质量。在科技不断进步的今天，我们相信通过对细胞自噬调节及线粒体基因突变的深入了解，可以查明与相关疾病的因果关系，将这些信息与新的基因组技术相结合，有助于确定治疗的相关靶点。靶向分析能够帮助我们提高治疗的敏感性，使之更好地治疗干性AMD。