食管胃底静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EVB)是肝硬化晚期的最常见并发症，其起病急，病情凶险，死亡率高^{[1, 2]}。二级预防内镜下治疗可有效地控制曲张静脉破裂出血，并尽可能使静脉曲张消失或减轻以防止其再出血^[3]。内镜治疗包括内镜下套扎术、内镜下硬化剂注射治疗和组织胶注射等，均为一线疗法，以上方法不同时期或者联合行序贯治疗，并发症更少，疗效可靠^[2]。本研究通过对我科2011年1月至2015年12月收治肝硬化合并EVB患者进行回顾性研究，分析内镜下序贯治疗与非序贯治疗在EVB二级预防的价值及疗效，以期为临床治疗肝硬化合并EVB提供新的方向。

入选对象为2011年1月至2015年12月因肝硬化合并食管胃底静脉曲张破裂出血在我院住院行内镜下序贯治疗(套扎序贯硬化剂+组织粘合剂注射)及非序贯治疗的患者。入选标准：① 所有病例均符合肝硬化的诊断标准；② 所有病例均通过胃镜检查明确合并有食管胃底静脉曲张破裂出血, 其中食管静脉曲张内镜分级具体可参照中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张(gastroesophgeal varices, GOV)学组《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》^[4]；③ 所有病例均行肝功能、血常规、凝血功能等相关实验室检查，其中肝功能采用Child-Pugh分级来进行评估；④ 所有患者均行肝脏彩超及门脉CTA检查；⑤ 所有患者均随访1年及以上，序贯治疗患者首次出血后食管静脉行套扎间隔4周可行第2次套扎或硬化剂注射治疗，胃静脉行组织胶注射，直至静脉曲张消失或基本消失。

收集病例一般信息(包括性别、年龄、病因)、临床表现(呕血或黑便)、内镜检查及疗程(GOV严重程度)、相关严重并发症(5 d治疗失败率、6周死亡率、1年再出血率)。

所有数据采用SPSS 22.0统计软件处理。正态分布的计量资料采用均数±标准差(x±s)表示，采用两组独立样本t检验(P < 0.05判断差异有显著性)。非正态分布的计量资料采用秩和检验；非等级计数资料采用χ²检验，等级计数资料采用秩和检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

73例患者中，男性54例，女性19例，男女比例为2.8:1。年龄最小为29岁，最大为78岁，平均年龄为(54.93±10.39) 岁，其中20-35岁为1例，占1.37%，36-50岁为29例，占39.73%，51-65岁为31例，占42.47%，66-80岁为12例，占16.43%。见图 1。

图 1(Figure 1)

图 1 73例EVB患者年龄、性别分布表

73例患者中，肝炎肝硬化48例，占65.80%；酒精性肝硬化13例，占17.80%；自身免疫性肝硬化6例，占8.20%；血吸虫性肝硬化4例，占5.50%；其他类型肝硬化2例，占2.70%。见图 2。

图 2(Figure 2)

图 2 73例EVB患者病因组成

本研究中随访1年后，序贯治疗组35例, 非序贯治疗组38例。食管狭窄、肝性脑病、难治性腹水、感染、门静脉血栓、肝癌、5 d治疗失败率、6周死亡率和1年再出血率见表 1。

表 1(Table 1)

表 1 73例EVB患者内镜治疗后情况[n(%)] 项目 序贯治疗组(n=35) 非序贯治疗组(n=38) 食管狭窄 2(5.71) 1(2.63) 异位栓塞 1(2.86) 0 肝性脑病 0 0 难治性腹水 9(25.71) 7(18.42) 门静脉血栓 1(2.86) 1(2.63) 感染 2(5.71) 0 肝癌 1(2.86) 2(5.27) 5 d治疗失败率 3(8.57) 5(13.16) 6周死亡率 0 2(5.27) 1年再出血率 8(22.86) 24(63.16)* 与序贯治疗组比较，*P < 0.01

表 1 73例EVB患者内镜治疗后情况[n(%)]

序贯治疗组与非序贯治疗组中，食管狭窄、难治性腹水、门静脉血栓、感染，肝癌、5 d治疗失败率、6周死亡率之间无统计学意义(P > 0.05)，1年再出血率有统计学差异(P < 0.05)。

不同病因引起EVB患者经过序贯治疗(均分别于4周、3个月、6个月、12个月内镜下治疗)中，以初次食管曲张静脉破裂出血最大直径与序贯治疗1年后静脉曲张最大直径之差作为治疗效果标准(直径记录方法具体可参照2009年消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案)。35例患者中，与肝炎组相比，酒精组和其他组(血吸虫性肝硬化、自身免疫性肝硬化和隐源性肝硬化)经过序贯治疗后疗效显著，有统计学差异(P < 0.05)，然而与酒精组和其他组比较时，病毒性肝炎肝硬化经序贯治疗后效果不理想(见表 2，3)。

表 2(Table 2)

表 2 不同病因肝硬化合并EVB序贯治疗前后直径差比较 组别 例数 直径差(cm) SE 95%CI 肝炎组 22 0.27±0.46 0.097 0.07-0.47 酒精组 6 2.00±0.00 0.000 2.00-2.00 其他组 7 1.50±0.84 0.342 0.62-2.38

表 2 不同病因肝硬化合并EVB序贯治疗前后直径差比较

表 3(Table 3)

表 3 不同病因组行序贯治疗后疗效差异 病因 对比应用 M.D P 95%CI 肝炎 酒精 -1.727 0.000 -2.25--1.21 其他 -1.227 0.000 -1.71--0.75 酒精 肝炎 1.727 0.000 1.21-2.25 其他 0.500 0.117 -0.13-1.13 其他 肝炎 1.227 0.000 0.75-1.71 酒精 -0.500 0.117 -1.13-0.13

表 3 不同病因组行序贯治疗后疗效差异

肝硬化失代偿期是指肝硬化代偿期未能得到有效治疗，持续发展至较为严重阶段时常伴有黄疸、腹水、凝血酶原时间明显延长，患者出现并发症时治疗预后较差，生存质量严重下降^[5]。肝硬化失代偿期主要病理生理改变为门静脉高压，其主要临床表现为脾大、侧支循环建立和开放、腹水，其中侧支循环的建立和开放，主要表现在食管胃底静脉曲张(GOV)。研究指出，每年约有7%的肝硬化患者并发GOV，且其中约有10%-20%于1年后由较小的曲张静脉发展为较大的曲张静脉，2年内的出血率约为20%-30%，且首次出血1周内的病死率高达25%-50%^[6,7]。GOV一旦破裂引发上消化道大出血，会显著损伤肝功能，严重时可引起失血性休克、心肌严重缺血及猝死等危及生命的不良后果。

肝硬化合并EVB经各种治疗方法使其出血停止后，再次出血和死亡风险仍较大。因此，需要二级预防防止再出血，目前主要包括药物治疗、内镜治疗及TIPS和外科手术等。大量临床与基础研究均明确提示，内镜治疗EVB的安全性高、耐受性较好、临床疗效确切，且止血率较高^[8]。目前临床较为常用的内镜治疗方法有内镜下套扎术、组织胶注射、硬化剂注射以及序贯治疗。研究表明，序贯治疗不仅可以增加食管胃底曲张静脉的根除率，而且能够减少其相关严重并发症的发生，降低食管胃底曲张静脉的复发率和患者的死亡率^[9]。

本研究结果提示，肝硬化合并EVB 73例患者中，男性54例，女性19例，男女比例为2.8:1。年龄最小为29岁，最大为78岁，平均年龄为(54.93±10.39) 岁，且以中老年为主。与国内报道文献相一致^[10]。73例患者中，肝炎肝硬化48例，占65.80%；酒精性肝硬化13例，占17.80%；自身免疫性肝硬化6例，占8.20%；血吸虫性肝硬化4例，占5.50%；其他类型肝硬化2例，占2.70%。我国是肝炎大国，根据相关流行病学调查，3岁以上携带HBsAg阳性率约为9.09%^[11]。然而在慢性肝炎患者中, 肝硬化失代偿期年发病率约3%, 5年累计发病率率约16%^[12,13]。随着生活水平及生活条件改善，人群饮酒量逐渐增多，增加对肝脏的损害，成为该地区肝硬化的第二主要病因。本研究中随访1年后，序贯治疗组与非序贯治疗组：食管狭窄、难治性腹水、异位栓塞、感染、门静脉血栓、肝癌发生例数(2, 9, 12, 1, 1, 1 vs 1, 7, 0, 0, 1, 2)；序贯治疗组与非序贯治疗组：5 d治疗失败例，6周死亡率，1年再出血率(7, 0, 22.86% vs 5, 5.27%, 63.16%)。序贯治疗组与非序贯治疗组相比，除1年再出血率有统计学差异(P < 0.05) 外，其余均无明显差异(均P > 0.05)。内镜下治疗也会产生相应并发症，如感染、食管狭窄、异位栓塞等。但出现并发症概率较小，安全性较高，经积极治疗可明显改善其并发症。陆兆炯等研究认为食管胃底静脉曲张套扎-硬化序贯治疗具有止血率高、曲张静脉消失率高、并发症少等优点, 早期及远期疗效好，与本研究结果相一致^[14]。相关研究显示，肝硬化合并EVB二级预防内镜下序贯治疗比单独内镜下套扎术、硬化剂注射术、组织胶注射术止血率高、安全有效、患者耐受性好等优势^[15]。不同病因引起EVB患者中，以初次曲张静脉破裂出血直径与序贯治疗后静脉曲张直径差作为治疗效果标准。35例患者中，与肝炎组相比，酒精组和其他组(血吸虫性肝硬化、自身免疫性肝硬化和隐源性肝硬化)经过序贯治疗后疗效显著，有统计学差异(P < 0.05)，然而与酒精组和其他组比较时，病毒性肝炎肝硬化经序贯治疗后效果不理想。病毒性肝炎肝硬化EVB患者内镜序贯治疗效果不如酒精性肝硬化和其他原因引起肝硬化明显。由于病毒在体内复制，持续引起机体免疫系统可识别之并诱发自身免疫损伤，进一步影响肝功能。而酒精性肝硬化或其他组肝硬化在脱离相应病因之后，肝脏避免长期受损，序贯治疗疗效相对较好。因此，EVB患者在行内镜序贯治疗同时，应予以抗病毒治疗，可减轻肝纤维化，降低门静脉压力，从而起到预防静脉曲张发生或出血的作用。

综上所述，内镜下序贯治疗安全且疗效较好，止血率高，其在肝硬化合并EVB的二级预防中具有明确的临床价值和优势。本研究数据相对较少，仍需大量双盲、随机对照实验进一步证实其疗效，以期为基础与临床研究肝硬化合并EVB提供新的思路。