霉酚酸(mycophenolic acid，MPA)是免疫抑制剂吗替麦考酚酯(mycophenolate mofetil)的活性成分^[1]。MPA类药物是高效、选择性、非竞争性的、可逆性的次黄嘌呤单核甘酸脱氢酶(IMPDH)的抑制剂，通过抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径抑制细胞增生。MPA类药物对于淋巴细胞具有高度选择的抑制作用，以其低副作用的优点作为临床一线的抗增殖类免疫抑制剂，已经在实体器官移植中得到广泛应用。目前临床应用的霉酚酸药物主要有霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)和霉酚酸钠肠溶片(enteric-coated mycophenolate sodium，EC-MPS)。MMF和EC-MPS已经被允许在肾移植术后以固定剂量进行使用。最近几年，几个大型的临床研究和药效动力学研究结论不一，对是否进行MPA药物浓度监测(therapeutic drug monitoring, TDM)存在争议。有些临床中心常规进行MPA药物浓度的监测，然而其他中心却并不考虑MPA药物的暴露量。本文就相关进展综述如下。

临床研究证明:MPA的药物暴露量与急性排斥反应的发生具有相关性^[2]，这些研究对象多数在移植术后1年同时使用钙调神经磷酸酶抑制(CNI)类药物，一小部分研究对象使用了雷帕霉素靶蛋白(mTOR)类药物或者撤除了CNI类药物。MPA药物的药代动力学监测标准为药-时曲线下面积(AUC)，要么是通过全点监测^[3]，要么是通过有限点监测^[4]，来估算总体的AUC。AUC与急性排斥反应的发生之间具有明确的相关性。而MPA的谷浓度通过一些研究也发现与疗效之间具有相关性^[5]，并且监测方便。但是更多的中心还是首选使用MPA的AUC作为MPA浓度的监测。游离型MPA和MPA的代谢产物与急性排斥反应之间的相关性并不明确。

4个近期的前瞻性研究阐明了早期MPA的暴露量与急性排斥反应之间具有明确的相关性，根据之前的临床数据，随机性浓度控制实验招募了以环孢素和骁悉为基本免疫抑制剂使用的患者，并且根据MPA的暴露量分为低于30、30到60和大于60 mg·h/L 3组，3组的急性排斥反应发生率分别为25.5%、14.9%和11.5%(P=0.043)，本研究建议将在以环孢素作为免疫抑制剂基础药物时，MPA的AUC目标窗放在30-60 mg·h/L^[6]。APOMYGRE^[7]研究以MMF固定剂量(2 g/d)组和浓度控制组(MPA AUC目标窗为40 mg·h/L)进行了比较，MPA的AUC是通过有限样本法进行估算，在浓度控制组中，术后3个月时，患者达到了较高的MPA暴露量，并且术后1年内有较低的活检证实的急性排斥反应发生(BPAR)(7.7% vs 24.6%，P＜0.01)。

因此，大量的临床研究证明MPA暴露量和早期急性排斥反应之间具有明确的相关性，MPA暴露量与3个月后的急性排斥反应之间的相关性并不清楚，因为3个月后的急性排斥反应发生率较低。另外，急性排斥反应经常发生于环孢素撤除的术后3个月的受者上，并且这时也有比较低的MPA暴露量^[8]。目前的研究正在考虑使用更高的MPA暴露量(目标AUC:75 mg·h/L)而达到移植术后成功撤除CNI类药物的使用^[9]。到目前为止，MPA暴露量与亚临床排斥反应以及移植物纤维化之间的相关性并没有进行研究。

而米芙(EC-MPS)的MPA暴露量与急性排斥反应发生率之间的相关性并没有明确结论。EC-MPS的AUC需要通过全点监测，因为这种药物的药代动力学的特异性，MPA谷浓度和AUC之间的相关性非常弱。而且目前为止，有限采样法也没有公认的公式^[10]。尽管如此，建议的MPA AUC_(0-12)有效窗为30-60 mg·h/L，同样也适用于使用米芙作为免疫抑制剂的患者^[11]。与MMF相比，EC-MPS也展示出了一样的抗急性排斥反应疗效以及类似的MPA暴露量^[12]。

MPA药物的副反应包括胃肠道不适，血液系统疾病(淋巴细胞减少和贫血)和感染(主要为病毒感染)。MPA的暴露量与这些临床副反应之间的相关性非常不确定并且微弱。最近在一项随访5年的100例肾移植患者中，MPA的暴露量大于60 mg·h/L与发生贫血和淋巴细胞减少有明显的相关性^[13]，但是与感染的相关性并不明确。然而，Sommerer^[11]的一项回顾性研究发现感染和MPA的暴露量之间存在相关性。在APOMYGRE研究中，研究组和对照组的MMF相关的不良反应事件的发生率是相当的^[7]。同时在OPTIMIZE研究中，强化EC-MPS组MPA药物的不良反应发生率也只是稍高于标准剂量组^[14]。

这些不良事件，例如:淋巴细胞减少、感染和腹泻有着很多因素导致，同时也发现在胃肠道以及肠道内皮细胞中的局部MPA浓度的相关性要强于血液中MPA的药物浓度^[15]。尽管很多研究也指出MPA的药物毒副作用与MPA代谢产物(MPAG)或者自由MPA浓度之间具有相关性，但是还是缺乏一些强有力的证据^[16]。尽管MPA的暴露量与毒副作用的相关性较弱，但是还是建议在MPA的暴露量超过60 mg·h/L的时候减少MMF的剂量，因为这么高的浓度对于患者其实并没有更多的临床获益^[17]。

目前临床上的过度免疫已经成为现实，最显著的就是BK病毒肾病的涌现，在移植物丢失中出现的比例要明显高于肿瘤导致的移植物丢失。临床研究中，对于MPA暴露量与多瘤病毒和肾病的发展之间的关系还比较匮乏。

的药代动力学在人群中有着明显的个体差异性和时间依赖性^[18]。在服用MMF 2 g/d的患者中MPA的AUC具有10倍的个体差异^[19]。在APOMYGRE研究中，对照组的患者服用2 g/d的MMF在术后第7天的MPA AUC为27.7 mg·h/L，在术后第3个月的MPA AUC为38.5 mg·h/L, 然而MPA的谷浓度在第3个月却仍然比较类似。这说明谷浓度的水平并不能代表MPA的总暴露量^[7]。

影响这类药物的药代动力学的原因有很多^[3]，性别、种族、体重都有一定的相关性^[20]，但是目前只有一小部分的相关因素得到证实。在一项样本量较大的研究中，发现减少的肌酐清除率和低血红蛋白血症与高MPA清除率之间有着相关性，因此增加了MPA的暴露量。肾功能不同解释了35%的患者MPA浓度的个体差异性，但是，仅仅在肌酐清除率低于25 ml/min时，总MPA暴露量才和肾功能之间具有相关性^[21]。

在2006年，就有专家指出MPA的AUC目标窗应该放在30-60 mg·h/L^[3]。上限放在60 mg\5h/L的原因主要是因为高于此值并不能增加患者的临床获益，而并不是基于药物的毒副作用。在FDCC研究中，一旦患者术后第3天的MPA AUC低于30 mg·h/L, 患者发生急性排斥反应的几率要增加2.5倍^[22]。此后很多的临床研究亦相继报道，提出了临床中不低于下限30 mg·h/L的重要性。

这些研究都没有指出所有患者最合适的MPA目标浓度是多少，至少，免疫高危和早期激素和CNI药物撤除的患者是可以在较短时间内从高MPA浓度中得到获益。这个结论得到CAESAR研究的证实^[23]。为了更好地在一些亚组人群中证明早期足量MPA药物暴露的重要性，对FDCC研究中的免疫高危和免疫低危人群进行了分层分析，免疫高危组中移植术后1个月中，MPA浓度高于30 mg·h/L的急性排斥反应发生率为7.8%，而MPA浓度低于30 mg·h/L的急性排斥反应发生率为14.3%(P=0.025)^[22]。

早期足量的MPA暴露量对于减少移植术后急性排斥反应的发生至关重要。但是很多临床研究指出，固定2 g/d的剂量，很多的患者MPA暴露量都处于低暴露状态。为了克服这种临床的低暴露状态，一些临床研究提出是否可以通过早期强化剂量的MPA药物来进行弥补。OPERA研究对两种MMF的剂量进行了比较(3 g/d vs 2 g/d)，并且伴随环孢素和IL-2R以及短时间的激素(7 d)的使用^[24]。发现大剂量的MMF可以很好的耐受，并且两组在术后第2周各有61%和35%的患者达到了MPA的目标浓度，两组的平均MPA暴露量为36.2，29.3 mg·h/L^[25]。同样要注意的是，尽管使用早期强化MPA的剂量，仍有很多的患者MPA浓度不能达到比较好的暴露，有20%-30%的患者在术后1周的MPA浓度仍然低于30 mg·h/L。在一些患者中，MPA的浓度和剂量之间可能不一定呈比例增加，尤其是那些服用了环孢素并且肾功能较差以及低血红蛋白血症的患者。

总之，MPA药物进行TDM的原因是浓度与疗效之间有很强的相关性并且具有很大的个体差异性。早期足量MPA暴露在很多临床研究中都有展现，只有通过TDM才能发现MPA低暴露或者是高暴露。然而MPA药物的TDM也有限制性，也就是不方便性以及可实施性。为了获得比较精确的MPA暴露值，多点样本的采集是必须的。然而考虑到目前固定MPA药物使用有较好的免疫抑制作用，很多中心的基本观点就是TDM对于临床实践并没有很明确的意义。尽管这些观念可能是正确的，但是，毫无疑问通过TDM可以进一步优化MPA药物的使用。目前很多研究证明TDM还是一个很重要的研究手段，通过个性化的使用MPA可以更好地优化肾移植患者术后的预后。