武汉大学学报(医学版)   2018, Vol. 39Issue (4): 663-666   DOI: 10.14188/j.1671-8852.2018.0320.
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引用本文 

曹勤, 徐宏伟, 沙本炎, 李建华. 尼可地尔对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者PCI术中慢血流/无复流疗效及炎症因子的影响[J]. 武汉大学学报(医学版), 2018, 39(4): 663-666. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2018.0320.
CAO Qin, XU Hongwei, SHA Benyan, LI Jianhua. Effects of Nicorandil on Slow/No-Reflow Phenomenon and Inflammatory Factors During Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Non-ST Segment Elevated Acute Coronary Syndrome[J]. Medical Journal of Wuhan University, 2018, 39(4): 663-666. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2018.0320.

作者简介

曹勤, 男, 1970-, 副主任医师, 主要从事心血管内科临床研究, E-mail: caoqin7036@163.com

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收稿日期：2018-04-09
Contents              Abstract             Full text              Figures/Tables              PDF
尼可地尔对非ST段抬高型急性冠脉综合征患者PCI术中慢血流/无复流疗效及炎症因子的影响
曹勤 1, 徐宏伟 1, 沙本炎 1, 李建华 2     
1. 湖北省洪湖市中医医院心血管内科 湖北 洪湖 433200;
2. 江西省人民医院心血管内科 江西 南昌 330006
收稿日期：2018-04-09
作者简介：曹勤, 男, 1970-, 副主任医师, 主要从事心血管内科临床研究, E-mail: caoqin7036@163.com
[摘要] 目的: 观察冠脉内注射尼可地尔对改善非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者经皮冠状动脉介入(PCI)术中慢血流/无复流及炎症因子的影响。方法: 选取NSTE-ACS患者389例, 其中不稳定型心绞痛(UA)患者92例, 急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者297例, PCI术中有60例患者靶病变血管出现慢血流/无复流[心肌梗死溶栓(TIMI)分级≤2级]。根据出现慢血流/无复流后冠脉内给药分成尼可地尔组32例和硝酸甘油组28例, 观察靶血管注入药物干预后冠脉血管的TIMI血流分级、校正的TIMI血流计帧数(CTFC); 观察术后ST段回位率、恶性心律失常发生率及低血压发生率; 术后4 d血清N末端前体B型利钠肽(NT-proBNP)水平及左心室射血分数(LVEF), 术后3个月内主要心血管不良事件(MACE)发生率情况。比较干预前后两组血清炎症因子高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)的变化。结果: 尼可地尔组最终造影血流TIMI 3级比例显著高于硝酸甘油组(P＜0.05), 而尼可地尔组CTFC显著低于硝酸甘油组(P＜0.05)。尼可地尔组ST段回位率较高、恶性心律失常发生率要显著低于硝酸甘油组(P＜0.05), 而2组低血压发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。与硝酸甘油组比较, 尼可地尔组术后4 d NT-proBNP和LVEF明显改善(P＜0.05)。2组术后3个月内MACE发生率无统计学意义(P＞0.05)。干预后尼可地尔组血清hs-CRP、IL-6浓度显著低于硝酸甘油组(P＜0.05)。结论: 尼可地尔可显著改善NSTE-ACS患者PCI术中慢血流/无复流, 降低炎症因子水平。
关键词：尼可地尔    ST段抬高型急性冠脉综合征    经皮冠状动脉介入    慢血流/无复流    炎症因子    
Effects of Nicorandil on Slow/No-Reflow Phenomenon and Inflammatory Factors During Percutaneous Coronary Intervention in Patients with Non-ST Segment Elevated Acute Coronary Syndrome
CAO Qin1, XU Hongwei1, SHA Benyan1, LI Jianhua2     
1. Dept. of Vasculocardiology, Honghu City Traditional Chinese Medicine Hospital, Honghu 433200, Hubei, China;
2. Dept. of Vasculocardiology, People's Hospital of Jiangxi Province, Nanchang 330006, China
[Abstract] Objective: To observe the effects of intracoronary administation of nicorandil on slow/no-reflow phenomenon (NRP) and inflammatory factors during percutaneous coronary intervention (PCI) in patients with non-ST segment elevated acute coronary syndrome(NSTE-ACS). Methods: A total of 389 NSTE-ACS patients were selected, including 92 cases of unstable angina (UA) and 297 cases of acute non-ST segment elevated myocardial infarction (NSTEMI). There were 60 patients with target lesion vessels appearing slow/no-reflow (TIMI≤2) during PCI. The patients with slow/no-reflow were divided into nicorandil group (n=32) and nitroglycerine group (n=28). The TIMI flow grade, corrected TIMI frame count (cTFC) of coronary after the injection of drug intervention into the target vessel were observed. The incidence of malignant arrhythmia, hypotension and ST segment resolution rate after operation were calculated. The serum BNP level and left ventricular ejection fraction (LVEF) of four days after PCI and the incidence of major adverse cardiac events (MACE) of three months after PCI were observed. The changes of high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP) and interleukin-6 (IL-6) were compared before and after intervention. Results: The proportion of TIMI flow grade 3 in nicorandil group was significantly higher than that in nitroglycerin group (P < 0.05) and the cTFC in nicorandil group was significantly lower (P < 0.05). The ST segment resolution rate was significantly higher than that of nitroglycerin group (P < 0.05) and the incidence of malignant arrhythmias was significantly lower (P < 0.05). While there was no significant difference in the incidence of hypotension between the two groups (P > 0.05). Compared with nitroglycerin group, NT-proBNP and LVEF on the 4th day was significantly improved after PCI (P < 0.05). The incidence of MACE after three months did not differ significantly between the two groups (P > 0.05). The levels of hs-CRP and IL-6 in the nicorandil group were significantly decreased than that of nitroglycerine group after treatment(P < 0.05). Conclusion: Nicorandil can significantly improve slow/no-reflow during PCI in patients with NSTE-ACS and reduce the level of inflammatory factors.
Key words: Nicorandil    Non-ST Segment Elevated Acute Coronary Syndrome    Percutaneous Coronary Intervention    Slow/No-Reflow    Inflammatory Factors    

慢血流/无复流(slow/no-reflow phenomenon, NR)是一种冠状动脉微血管疾病，它可引起恶性心律失常、心力衰竭等高度致死性并发症, 增加经皮冠状动脉介入术(percutaneous coronary intervention, PCI)后病死率，严重影响患者近远期预后[1]。尼可地尔具有硝酸盐和ATP敏感的钾离子通道开放剂的双重特性，可扩张冠脉，增加冠脉血流，改善心肌灌注[2]，同时还可降低炎症因子水平，减少心肌损伤[3]。研究证实，PCI术前预防性使用尼可地尔可减少急性冠状动脉综合征(acure coronary syndromes, ACS)患者术后慢血流/无复流的发生[4, 5]，但是对于术中出现慢血流/无复流，冠脉内给予尼可地尔疗效如何，是否可以降低即刻校正心肌梗死溶栓(TIMI)血流计帧数(corrected TIMI frame count，CTFC)、抑制炎症反应并改善短期预后，目前相关报道不多。本研究旨在探讨冠脉内注射尼可地尔对ACS患者PCI术中慢血流/无复流和炎症因子的影响及其相关作用机制。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2015年6月至2017年9月收治入院非ST段抬高型急性冠脉综合征(NSTE-ACS)患者389例为研究对象。所有患者的诊断均符合NSTE-ACS诊疗指南的标准，其中不稳定型心绞痛(UA)患者92例，急性非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者297例。根据冠脉介入术中靶病变血管TIMI分级分为慢血流/无复流组(TIMI≤2级，60例)和正常组(TIMI血流3级，329例)。签署知情同意书后将其分为尼可地尔组和硝酸甘油组。尼可地尔组28例，男19例，女9例，年龄(71.7±5.3)岁；硝酸甘油组32例，男17例，女16例，年龄(68.4±4.9)岁。两组基本情况差异不具有明显的统计学意义(P＞0.05)。两组病变血管情况(病变部位、狭窄程度、发病距手术时间、有无血栓等)差异不具有统计学意义(P＞0.05)。排除心源性休克、严重肝肾功能不全、急慢性感染、恶性肿瘤及具有尼可地尔禁忌证者。

1.2 治疗方法

所有患者术前均给予常规治疗：双抗血小板聚集(拜阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛)、低分子肝素抗凝(依诺佳)、抗心肌缺血(硝酸酯类、β受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂)及调脂(他汀类)等。诊断性造影结束后PCI治疗过程中出现慢血流/无复流现象时，尼可地尔组于冠脉内注射尼可地尔(生理盐水10 ml稀释2 mg尼可地尔，10-30 s冠脉注入，可多次给予，最大剂量10 mg，北京四环科宝制药有限公司)，硝酸甘油组于冠脉内注射硝酸甘油(生理盐水10 ml稀释100 μg硝酸甘油，可多次给予，最大剂量依据术中血压情况而定)。冠脉内给药方法是：经微导管或刺破的球囊深入到冠脉的远端再推注。术中如出现血压低，给予多巴胺1-5 mg静推。

1.3 观察指标 1.3.1 TIMI血流与CTFC的比较

观察出现慢血流/无复流冠脉内给予尼可地尔或硝酸甘油后1-3 min冠脉造影图像，比较干预前后梗死相关血管TIMI血流分级、CTFC，评估尼可地尔对慢血流/无复流的改善情况。

1.3.2 ST段回位率、恶性心律失常、低血压发生率比较

记录术前和药物干预慢血流/无复流后18导联心电图，计算ST段完全回位率，记录干预后恶性心律失常、低血压等并发症发生率。

1.3.3 心脏彩超LVEF、NT-proBNP的比较及术后3个月主要心脏不良事件

采用超声心动图测定术后4 d左室射血分数(LVEF)、N末端前体B型利钠肽(NT-proBNP)，记录术后3个月内主要心血管不良事件(MACE)，包括新发心肌梗死、梗死后心绞痛、卒中、再次血运重建术、死亡等。

1.3.4 两组治疗前、后血清炎症因子浓度比较

两组分别在术前及术后2 d晨间空腹抽血，所有标本于收集后采用酶联免疫吸附试验(ELISA)方法测定两组患者血清中高敏C反应蛋白(hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)浓度。

1.3.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 11.0统计软件进行统计分析。计量资料数据以均数±标准差(x±s)表示，同组药物治疗前后比较采用配对样本均数的t检验，两组之间比较采用两独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 TIMI血流与CTFC的比较

尼可地尔组冠脉内注射尼可地尔后2-5 min造影TIMI 3级比例显著高于硝酸甘油组(表 1)，尼可地尔组CTFC(21.1±3.3)显著低于硝酸甘油组CTFC(28.5±4.1)(P＜0.05)。

表 1 两组患者药物干预后末次冠状动脉造影TIMI血流分级的比较[n(%)]
2.2 两组ST段回位率、恶性心律失常、低血压发生率比较

与硝酸甘油组比较，尼可地尔组ST段回位率较高、恶性心律失常发生率较低(P＜0.05)。两组低血压发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)(表 2)。

表 2 两组患者药物干预后心电图回位率、恶性心律失常、低血压发生率的比较[n(%)]
2.3 两组心脏彩超LVEF、NT-proBNP比较

两组术前LVEF、NT-proBNP相比差异无统计学意义。术后与硝酸甘油组比较，尼可地尔组术后4 d LVEF、NT-proBNP明显改善(P均＜0.05)(表 3)。

表 3 两组患者药物干预后LVEF、NT-proBNP的比较(x±s)
2.4 术后3个月主要心脏不良事件

2组患者住院期间均未发生新发心肌梗死、卒中、再次血运重建术、死亡等。尼可地尔组发生梗死后心绞痛2例，硝酸甘油组发生梗死后心绞痛3例，经处理都恢复正常。2组MACE发生率差异无统计学意义。

2.5 两组治疗前、后血清炎症因子浓度比较

两组干预后血清hs-CRP、IL-6浓度均较治疗前增高，尼可地尔组间差异无统计学意义(P＞0.05)，硝酸甘油组间差异有统计学意义(P＜0.05)。干预后尼可地尔组血清hs-CRP、IL-6浓度明显低于硝酸甘油组(P＜0.05)(表 4)。

表 4 两组患者药物干预后血清炎症因子的比较(x±s)
3 讨论

慢血流/无复流发生率占所有冠脉介入治疗患者的3%-4%，在急性心肌梗死患者急诊PCI术后甚至可高达30%-40%，是影响PCI术后近期预后和远期死亡率及心血管不良事件(MACE)的独立危险因素[1]。它的临床表现与再灌注的时间、心肌梗死范围、基础心脏功能和其他血管状况有关，患者可表现为持续性胸闷、胸痛，血压下降，再灌注性心律失常，心源性休克、甚至死亡等[6]。导致慢血流/无复流的原因有多种，其中微血管堵塞、冠脉痉挛、局部炎症和内皮细胞损伤等引起的微循环功能障碍是其主要发生机制[7]。尼可地尔可有效改善微循环，它通过激活ATP敏感的钾离子通道，促进K+离子外流，减少Ca2+内流，抑制Na+/Ca2+交换，抑制钙超载，使血管平滑肌松弛和直径小于100 μm微血管扩张，解除冠脉痉挛，降低微循环阻力，改善心肌灌注，减少心律失常的发生[2]；它同时具有类硝酸酯作用，可引起全身动静脉血管和心外膜冠状动脉血管扩张，降低前、后负荷，增加冠脉血流，有效改善心肌血流[4]。

B型利钠肽(BNP)主要由心室肌细胞合成和释放，心室壁张力和容量负荷的增加、心肌损伤坏死等均可诱导BNP释放增多，BNP浓度显著升高提示高的心力衰竭和MACE发生率[8]；心电图ST段的回位可反映心肌灌注水平，回位越快，心肌灌注越佳，临床近期预后越好[5]。本研究结果显示，尼可地尔组TIMI血流分级、cTFC值、心电图ST段回位率、心律失常发生率、NT-proBNP、LVEF均优于硝酸甘油组，提示术中发生慢血流/无复流冠脉内给予尼可地尔疗效明显优于硝酸甘油，并有利于改善短期预后。研究发现，冠脉内单次快速注射尼可地尔2，4和6 mg，对血压均无显著影响，且控制注射剂量并不会引起严重低血压[4, 9]，进一步证实冠脉应用尼可地尔的安全性。两组术后3个月MACE发生率差异无统计学意义，可能与本研究纳入的病例数不够多，随访时间较短有关。

炎症反应与心肌损伤的发生、发展密切相关，PCI术会对血管内膜造成机械性损伤，大量炎症因子(IFN-γ和IL-6等)释放入血，通过级联放大效应加重炎症反应，引起微循环障碍及心肌损伤[3]。高敏C反应蛋白(hs-CRP)是体内炎症反应的重要指标，也是慢血流/无复流发生的独立预测因子，心肌缺血损伤时，外周血中IL-6、hs-CRP表达水平显著升高[9]。干预后尼可地尔组血清hs-CRP、IL-6浓度明显低于硝酸甘油组，说明术中冠脉注射尼可地尔可以有效抑制炎症反应，减少心肌损伤。其作用机制可能是尼可地尔抑制中性粒细胞激活、聚集和黏附，减少微血管堵塞，并刺激内源性的NO释放，抑制氧自由基过度产生，促进血管内皮细胞功能修复，从而减少炎症反应和氧化应激，改善心肌细胞代谢，保护心肌细胞[3]。

综上所述，冠脉内注射尼可地尔可显著改善NSTE-ACS患者PCI术中慢血流/无复流现象，有利于恢复心肌血流灌注、降低炎症因子水平，改善短期预后，临床上值得推广应用。

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