慢性阻塞性肺疾病 (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 是一种与慢性气道炎症有关的以持续气流受限为特征的疾病，气流受限不完全可逆，且呈进行性加重。其急性加重期 (acute exacerbation of COPD, AECOPD) 以及合并症加重疾病的严重程度。COPD在全球的患病率约为4%-20%，是导致死亡的第4位原因。针对我国的40岁以上的成年人大样本调研发现，我国的COPD患病率为8.2%，年死亡人数高达128万。据“全球疾病负担研究项目 (The Global Burden of Disease Study)”估计，2020年慢阻肺将位居全球死亡原因的第3位，给患者带来巨大痛苦和沉重的经济负担^[1]。危重AECOPD需要入住重症监护病房 (ICU) 的患者的死亡率比非入住ICU的AECOPD患者高10-15倍^[2]。

对于入住ICU的危重AECOPD患者的最佳治疗方案尚未统一，常见的AECOPD的原因是感染^[3]，有研究通过探索导致AECOPD的病因来决定给予抗生素或者是系统激素治疗^{[4, 5]}。在AECOPD患者中，外周血嗜酸粒细胞增多被认为是慢性炎症导致，约10%-40%的患者外周血或痰中嗜酸粒细胞增多，这可以帮助临床医生调整抗生素及激素的治疗^{[6, 7]}。Bafadhel等报道在中到重度的AECOPD患者中，外周血嗜酸粒细胞比率 (Eos%) 大于2%的患者比小于2%患者对系统激素治疗有更好的反应性且恢复更快^[8]。

需要进入ICU的老年重症AECOPD患者死亡率高，目前尚缺少明确统一的治疗方案，没有准确的生物标志物来预测预后，本研究拟通过探索外周血嗜酸粒细胞水平对入住ICU的AECOPD患者进行分析，评估预后及指导治疗。

2013年到2016年于本院ICU及RCU住院的AECOPD患者，诊断标准参照中国2013年COPD诊治指南^[1]。纳入标准：①既往病史及肺功能检查确诊为COPD (2013年诊治指南)；②年龄大于60岁；排除标准：①合并有哮喘疾病；②年龄小于60岁；③严重的肺部其他疾病如肺结核、特发性肺间质纤维化、晚期肺癌等；④需要长期使用激素或免疫抑制剂治疗的结缔组织疾病；⑤一个月内再次入院的患者。

回顾性分析研究2013年到2016年在我院ICU及呼吸科ICU (RCU) 入住的患者，通过查阅电子病例搜集符合纳入标准的318名老年患者性别、年龄、体重指数、吸烟史、并发疾病、APACHE Ⅱ评分、血常规、C-反应蛋白 (CRP)、机械通气、住院时间、死亡率等资料。所有患者的血常规等生化指标均在入院24 h内检测。

该研究使用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，参数连续变量以均值±标准差表示，独立样本t检验进行两组均数的比较, 分类变量采用卡方或者Fisher’s精确检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

本研究共纳入318名患者，其中Eos%>2%组45 (14.2%) 人，Eos%≤2%组273(85.8%) 人，两组间性别、年龄、体重指数、吸烟情况、APACHE Ⅱ评分、并发疾病、CRP、血小板、无创通气率无明显差异。Eos%>2%组白细胞绝对值低于Eos%≤2%组白细胞绝对值, P＜0.05; Eos%>2%组有创通气使用率、住院时间及死亡率均低于Eos%≤2%组，具有统计学差异 (见表 1)。

表 1(Table 1)

表 1 Eos%>2%组和Eos %≤2%组患者临床特征比较 (x±s) 项目 Eos%＞2%(n=45) Eos%≤2%(n=273) 性别  男[n(%)] 34 (75) 213 (78)  女[n(%)] 11 (25) 60 (22) 年龄 (岁) 74.04±7.86 75.12±8.93 体重指数 (kg/m2) 21.62±3.75 22.61±3.81 吸烟史 (包-年) 39.42±25.36 37.09±27.14  目前还在吸烟 (n) 23 156  既往曾经吸烟 (n) 34 186 APACHE Ⅱ 21.62±3.75 22.62±3.80 合并疾病 (n)  糖尿病 8 30  高血压 18 126  中风 11 39  冠心病 11 75 C反应蛋白 (mg/L) 48.84±24.09 55.10±48.04 白细胞 (个/L) 8.80±2.50 10.07±5.32* 血小板 (个/L) 168.00±55.46 162.23±78.34 无创机械通气 (d) 23 114 有创机械通气 (d) 8 105* 住院时间 (d) 13.98±4.38 16.96±9.11* 死亡率[n(%)] 5 (11.1) 75 (27.5)*  两组间比较，*P＜0.05

表 1 Eos%>2%组和Eos %≤2%组患者临床特征比较 (x±s)

对死亡组及生存组进行统计分析，组间有创通气使用率、Eos%水平及是否使用激素治疗具有显著差异 (见表 2)。

表 2(Table 2)

表 2 死亡组及生存组临床特征比较 (x±s) 项目 死亡 是 (n=80) 否 (n=238) 年龄 (岁) 75.79±8.41 74.68±8.91 男/女 67/13 180/58 APACHE Ⅱ 22.60±2.34 20.20±3.23 合并疾病  糖尿病 8 30  高血压 43 102  中风 18 35  冠心病 21 65 Eos%>2% 5 40* Eos%≤2% 75 198* 是否使用激素治疗 6 76* 有创机械通气 46 63*  两组间比较，*P＜0.05

表 2 死亡组及生存组临床特征比较 (x±s)

该研究里入住ICU的重症AECOPD患者中，有16.5%的患者嗜酸粒细胞大于2%，且其白细胞绝对值低于对照组。嗜酸粒细胞大于2%的患者住院时间更短，有创机械通气率更低，死亡率更低。

嗜酸粒细胞炎症被认为是哮喘而不是COPD的特征, 排除β受体激动剂可逆性、支气管高反应性、特应性或儿童的哮喘病史等哮喘特征后，部分患者的痰液中嗜酸粒细胞水平同样处于较高水平，表明存在嗜酸粒细胞性呼吸道炎症的COPD亚组^[9]。临床常用中性粒细胞作为炎症指标评价COPD的恶化，但是在AECOPD中约有10%-45%嗜酸粒细胞也处于升高水平^[7]。嗜酸粒细胞可以很好的帮助鉴别ICU患者因感染性因素或者非感染性因素导致COPD急性加重^[10]。

Meta分析提示，嗜酸粒细胞小于2%的COPOD患者更容易合并肺炎，对吸入激素治疗的反应较差^[11]。本研究也证实了相同结果。嗜酸粒细胞还可以用来指导AECOPD治疗方案的选择，尤其是对于激素应用的指导。目前的指南对于AECOPD使用激素治疗的剂量、使用途径、疗程等尚有较大的争议，甚至有研究称对于重度的AECOPD患者，系统激素治疗对死亡率及住院时间没有影响，反而会增加副作用及死亡风险^[12]。嗜酸粒细胞百分比大于2%的患者对激素治疗有较好的敏感性，恢复得更快而且需要的激素量更小，甚至认为只有外周血嗜酸粒细胞百分比大于2%的患者才适合使用激素治疗^{[6, 7]}。因此，在嗜酸粒细胞指导下使用激素可以大大减少激素的副作用，增强疗效。

相当一部分COPD患者在急性加重期痰液中的嗜酸粒细胞水平会升高^[13]，但是气道嗜酸粒细胞水平升高的机制尚不明确，可能跟病毒感染、环境污染、理化因素刺激、胃食管反流等相关。众多因素刺激肥大细胞及趋化因子释放，如IL-6、嗜酸粒细胞趋化因子、RANTES (调节活化正常T细胞表达和分泌的趋化因子) 等过度释放诱发气道呈嗜酸粒细胞浸润状态^[14]。

外周血中的嗜酸粒细胞水平升高同时提示痰液中嗜酸粒细胞升高，具有高度敏感性及特异性^{[8, 15]}。外周血中嗜酸粒细胞的水平还是处于波动状态，约有22%的COPD患者在两次急性加重的病程中嗜酸粒细胞的百分比水平会发生改变^[7]，稳定期高于2%的患者在急性期更倾向于高于2%，稳定期低于2%的患者在急性期也更容易低于2%。

有研究发现，住院时间及死亡率与嗜酸粒细胞的绝对值之间没有统计学意义，这更加证明了选取2%作为阈值的准确性^[16]，合并呼吸衰竭且需要入住ICU的AECOPD患者的死亡率是16.9%^[17]。Meta分析表明AECOPD需要插管有创机械通气的患者比率为35%，平均死亡率高达45%^[18]。该研究的总体患者死亡率是25.2%，有创机械通气率34%。进一步死亡风险分析发现病情需要使用有创机械通气及较高的APACHE Ⅱ评分均是增加死亡的风险因素，嗜酸粒细胞百分比大于2%及使用激素治疗是降低死亡风险的因素。本研究中纳入的使用激素的患者均为低剂量静脉途径给予40 mg/d, 持续5 d甲强龙。然而，仅仅比较住院期间的死亡率是不能准确全面的反映嗜酸粒细胞水平对COPD患者预后的相关性，尚且需要长期随访研究来进一步证实这种联系。而且本研究属于单中心回顾性研究，缺少COPD患者肺功能及疾病GOLD分级信息，但是这些患者都被确诊为COPD且已排除哮喘、需要入住ICU的病情较重患者。

综上所述，嗜酸粒细胞水平作为一种临床有效的生物指标来评估入住ICU的老年AECOPD患者的预后具有重大价值，尚需多中心大样本随机对照实验来进一步验证该结论，同时进一步研究如何借助嗜酸粒细胞水平指导激素治疗，提高激素治疗AECOPD的风险-效益比值。