武汉大学学报(医学版)   2017, Vol. 38Issue (3): 451-455   DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.03.023.
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引用本文 

李维禧, 谢蒙, 樊盼盼, 蒋勇, 赵东赤. 住院新生儿首针乙肝疫苗后抗体滴度情况及影响因素分析[J]. 武汉大学学报(医学版), 2017, 38(3): 451-455. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.03.023.
LI Weixi, XIE Meng, FAN Panpan, JIANG Yong, ZHAO Dongchi. Analysis on the HBsAb Titers and Its Determinants After the First Immunization of Hepatitis B Vaccine Among Hospitalized Neonates[J]. Medical Journal of Wuhan University, 2017, 38(3): 451-455. DOI: 10.14188/j.1671-8852.2017.03.023.

作者简介

李维禧，男，1987-，医学硕士，主要从事儿童呼吸系统疾病的研究

通讯作者

赵东赤，男，1964-，医学博士，教授，主要从事儿童病毒感染性疾病

文章历史

收稿日期：2015-11-30
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住院新生儿首针乙肝疫苗后抗体滴度情况及影响因素分析
李维禧 , 谢蒙 , 樊盼盼 , 蒋勇 , 赵东赤     
武汉大学中南医院儿科 湖北 武汉 430071
收稿日期：2015-11-30
作者简介：李维禧，男，1987-，医学硕士，主要从事儿童呼吸系统疾病的研究
通讯作者：赵东赤，男，1964-，医学博士，教授，主要从事儿童病毒感染性疾病
[摘要] 目的: 调查住院新生儿接种首针重组酵母乙型肝炎 (乙肝) 疫苗后HBsAb滴度情况，并探讨其相关影响因素。 方法: 以2012-2014年我院的1 002例新生儿为研究对象，在出生后24 h内接种首针乙肝疫苗。采用化学发光微粒子免疫分析法检测HBsAb滴度，并通过问卷调查收集相关资料。通过单因素方差分析及有序多分类Logistic回归模型分析新生儿HBsAb滴度的影响因素。 结果: 新生儿首针乙肝疫苗免疫后，HBsAb滴度＜10 mIU/ml者397例，10-99 mIU/ml者294例，100-999 mIU/ml者252例，≥1 000 mIU/ml者59例; 低无抗体率为67.0%，其中无抗体率为39.6%, 低抗体率为29.4%。经综合考虑单因素分析和有序多分类Logistic回归分析，胎龄、母亲HBsAb滴度和母亲HBsAg这3个因素是新生儿HBsAb滴度的影响因素，其低无抗体的OR值分别为1.179(胎龄＜32周)、8.906(母亲HBsAb＜10 mIU/ml)、4.203(母亲HBsAb 10-99 mIU/ml) 和3.134(母亲HBsAg阳性)。 结论: 胎龄＜32周、母亲HBsAb＜100 mIU/ml和母亲HBsAg阳性新生儿首针乙肝疫苗后HBsAb滴度较低，应加强HBsAb滴度的监测。
关键词： 新生儿    乙型肝炎疫苗    HBsAb滴度    影响因素    
Analysis on the HBsAb Titers and Its Determinants After the First Immunization of Hepatitis B Vaccine Among Hospitalized Neonates
LI Weixi, XIE Meng, FAN Panpan, JIANG Yong, ZHAO Dongchi     
Dept.of Pediatrics, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China
[Abstract] Objective: To investigate the HBsAb titers after the first immunization of recombinant yeast-derived hepatitis B vaccines (YDVs) among hospitalized neonates and to study its determinants. Methods: One thousand and two neonates, born during 2012 to 2014 in our hospital, were selected as subjects and vaccinated with first dosage of YDVs within 24 hours after birth.HBsAb titers were tested by chemiluminescence microparticle immunoassay and related information was collected through questionnaires.Univariate analysis and logistic regression model were used to analyze the related factor of HBsAb titers among those neonates. Results: After the first immunization of YDVs, the population of neonates with titers of fewer than 10 mIU/ml was 397, the population of titers of (10-99) mIU/ml was 294, the population of (100-1 000) mIU/ml was 252, and the population of over 1 000 mIU/ml was 59.The proportion of non-and-low antibody was 67.0%, in which the proportion of non antibody was 39.6% and the proportion of low antibody was 29.4%. Analysis from both univariate analysis and ordinal logistic regression model suggested that gestation, maternal HBsAb titers and maternal HBsAg were determinants of HBsAb titers for neonates, with the OR value of non-and-low antibody of 1.179 for gestation under 32 weeks, 8.906 for maternal HBsAb under 10 mIU/ml, 4.203 for maternal HBsAb between 10 and 99mIU/ml, and 3.134 for neonates whose mother was positive for HBsAg, respectively. Conclusion: Gestation under 32 weeks, maternal HBsAb under 100 mIU/ml and positive for maternal HBsAg had comparatively lower neonatal HBsAb titers for YDVs, suggesting that the HBsAb titers monitoring for these neonates should be strengthened.
Key words: Neonates    Hepatitis B Vaccines    HBsAb Titers    Determinants    

我国是乙型肝炎病毒 (HBV) 感染高发地区, 由于多数慢性乙肝患儿是新生儿期感染的[1]，而且感染HBV的年龄越小以后发展成为慢性携带者的几率越大[2]，若母亲为乙肝携带者，大约40%的婴儿在3个月内发展为慢性携带者[3]，因此降低婴儿期乙肝感染率具有重要意义。目前，预防和控制慢性HBV感染并阻断其流行最有效的措施是新生儿期及时和全程乙肝疫苗接种[4]。自1992年将乙型肝炎 (乙肝) 疫苗纳入计划免疫后, 现我国乙肝病毒 (HBV) 感染率大幅下降[5, 6]。虽然乙肝疫苗的保护效果显著，但对于新生儿接种首针乙肝疫苗的HBsAb滴度情况少有报道。为了解我院新生儿接种首针重组酵母乙肝疫苗的HBsAb滴度情况及其相关影响因素，本研究对新生儿科住院的1 002例新生儿的临床资料进行比较，现报道如下。

1 资料与方法 1.1 调查对象

以2012年3月到2014年12月我院新生儿科住院日龄1-28 d新生儿为研究对象，纳入标准：出生24 h内于产科接种首针重组酿酒酵母乙型肝炎疫苗 (10 μg, 北京天坛生物制品股份有限公司)，所有疫苗均在有效期内, 接种部位为上臂三角肌肌内, 若母亲HBsAg阳性则新生儿同时接种了1剂200 IU乙肝免疫球蛋白。入院原因包括早产、新生儿呼吸窘迫综合征、窒息、黄疸、败血症及肺炎等，排除先天性、遗传性和免疫缺陷性疾病。

1.2 研究方法

新生儿转入我科后采集静脉血2-3 ml，分离血清, 置于-20 ℃冰箱中保存；采用化学发光微粒子免疫分析法检测HBsAg、HBeAg及HBsAb滴度，检测试剂为美国雅培公司生产，检测仪器为Architect-i2000免疫发光检测仪。同时通过问卷调查收集新生儿出生情况、乙肝疫苗及乙肝免疫球蛋白接种史、母亲HBV感染史等。定义如下：根据出生时Apgar评分，8-10分为无窒息，4-7分为轻度窒息，0-3为重度窒息；HBsAb滴度＜10 mIU/ml为无抗体，10-99 mIU/ml之间为低抗体，≥100 mIU/ml为正常抗体。

1.3 统计学方法

运用SPSS 20.0软件进行统计学处理，单因素方差分析后再建立有序多分类Logistic回归模型，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般情况

1 002例新生儿中，男性559人，女性443人，男女比例为1.26:1；早产儿占67.4%;低出生体重儿占57.4%，最低体重为850 g; 巨大儿占3.4%，最大体重为4 700 g。新生儿母亲HBsAg阴性占93.7%(939/1 002)，63例HBsAg阳性母亲所生新生儿中仅有1例新生儿HBsAg阳性，同时合并HBeAg阳性，该新生儿的母亲为HBsAg、HBeAg双阳性。新生儿血清HBsAb滴度最大值≥1 000 mIU/ml (以1 000 mIU/ml计算)，最小值为0 mIU/ml，平均几何滴度 (GMC) 为147.9 mIU/ml。所有新生儿低无抗体率为67.0%，其中无抗体率为39.6%.低抗体率为29.4%。母亲孕期及新生儿HBsAb滴度如表 1所示。

表 1 母亲孕期及新生儿HBsAb滴度情况
2.2 新生儿低无抗体的单因素方差分析

如表 2所示，接受首针重组乙肝疫苗后，不同性别新生儿的低无抗体率差异无统计学意义 (P=0.07)。剖宫产儿的低无抗体率高于顺产儿 (P＜0.05)。多胎儿的低无抗体率高于单胎儿 (P＜0.05)。有窒息新生儿的低无抗体率高于无窒息新生儿 (P＜0.05)。早产儿的低无抗体率高于足月儿 (P＜0.01), 而且胎龄＜32周早产儿低无抗体率最高，为82.2%，也明显高于胎龄 (32-33) 周 (P=0.027) 和 (34-36) 周 (均P＜0.05) 早产儿，但胎龄 (32-33) 周和胎龄 (34-36) 周早产儿比较差异无统计学意义。低出生体重儿的低无抗体率高于正常出生体重儿 (P＜0.01), 其中出生体重＜1 500 g新生儿的低无抗体率最高，为81.0%，也明显高于出生体重 (1 500-2 499) g组 (P=0.016)，但巨大儿与正常出生体重儿低无抗体率比较差异无统计学意义。出生第1天新生儿的低无抗体率最高，为72.0%，明显高于2-3 d和4-6 d新生儿 (P＜0.05), 但第1天，2-3 d和4-6 d新生儿的低无抗体率与7-28 d新生儿比较无统计学意义。母亲HBsAg阳性的新生儿低无抗体率明显高于母亲HBsAg阴性的新生儿 (P＜0.01)。另外母亲孕期HBsAb滴度对新生儿的HBsAb滴度也有明显影响，母亲HBsAb滴度＜10 mIU/ml和10-99 mIU/ml的新生儿的低无抗体率明显高于母亲HBsAb滴度正常新生儿 (P＜0.01)。

表 2 新生儿首针乙肝疫苗低无抗体的单因素方差分析
2.3 建立新生儿低无抗体相关因素的有序多分类Logistic模型

以新生儿接种首针乙肝疫苗的无抗体、低抗体和正常抗体3个指标为应变量，对影响新生儿首针乙肝疫苗抗体滴度的相关因素建立Logistic回归模型。如表 3所示，通过控制潜在的混杂因素后，最终有胎龄、母亲HBsAg和母亲HBsAb滴度共3个因素进入模型。综合单因素方差分析及有序多分类Logistic回归结果，认为胎龄、母亲HBsAg和母亲HBsAb滴度这3个因素对新生儿首针疫苗后HBsAb滴度有明显影响。胎龄＜32周早产儿的抗体滴度低于足月儿 (OR=1.179), 胎龄32-36周早产儿的抗体滴度与足月儿比较差异无统计学意义。母亲HBsAg阳性新生儿的抗体滴度低于母亲HBsAg阴性新生儿 (OR=3.134)。母亲HBsAb滴度＜10 mIU/ml或10-99 mIU/ml新生儿的抗体滴度明显低于母亲HBsAb滴度正常新生儿 (OR=8.906和4.203)。

表 3 新生儿抗体滴度影响因素的有序多分类Logistic模型
2.4 生后第1天母亲HBsAb滴度对新生儿HBsAb滴度的影响

以母亲HBsAb滴度＜10 mIU/ml、10-99 mIU/ml、≥100 mIU/ml共3个滴度区间为自变量，以不同胎龄新生儿乙肝疫苗后HBsAb滴度为应变量，探讨生后第1天新生儿HBsAb滴度与母亲HBsAb滴度的关系。如表 4所示，＜32周新生儿HBsAb滴度最低，随着胎龄增加新生儿HBsAb滴度总体呈上升趋势，但母亲HBsAb滴度为10-99 mIU/ml时，新生儿HBsAb滴度变化幅度相对较小。所有新生儿的HBsAb滴度均在对应母亲组HBsAb滴度区间内。

表 4 生后第1天新生儿HBsAb滴度变化
3 讨论

目前，接种乙肝疫苗是预防乙肝病毒感染的有效手段[7]。自1992年我国将乙肝疫苗应用于主动免疫以来，接种后的低无抗体现象始终存在，部分新生儿接种乙肝疫苗后不能产生足量的保护性抗体。只有HBsAb滴度≥10 mIU/ml才能保护新生儿免受HBV感染[8]，若抗体呈阴性或水平达不到保护阈值 (10 mIU/ml), 说明免疫失败[9]。如果在抗体水平很低的情况下再次暴露于HBV时，仍为易感者，甚至有可能发展为慢性携带者[10]。

影响新生儿首针乙肝疫苗抗体滴度的因素有很多，有资料显示生后24 h内接种乙肝疫苗效果较好[11]。本研究认为胎龄＜32周、母亲HBsAg阳性和母亲HBsAb＜100 mIU/ml这3个因素是新生儿乙肝疫苗后低无抗体的危险因素。胎龄＜32周新生儿出现低无抗体的可能性为足月儿的1.179倍，由表 4可知随着胎龄增加，新生儿HBsAb滴度逐渐增加，表明对乙肝疫苗的反应增强，这可能与早产儿，特别是＜32周早产儿机体的免疫功能不成熟，对乙肝疫苗的反应能力较弱有关。母亲孕期HBsAg阳性也是新生儿抗体滴度重要的影响因素，本研究表明母亲HBsAg阳性的新生儿乙肝疫苗后低无抗体风险是阴性者所生新生儿的3.134倍。上海的一项现场调查显示随着母亲HBsAg或HBeAg阳性母亲滴度的升高，婴儿免疫失败的机会相应升高[12]。若不采取措施，母亲HBsAg阳性，则新生儿发生围生期感染的风险是5%-20%，若母亲HBsAg、HBeAg双阳性，这一风险则增至70%-90%[13]。世界卫生组织、世界胃肠病学组织和中国卫生部门推荐对所有HBsAg阳性孕妇分娩的新生儿都应在出生后12 h内使用乙肝免疫球蛋白和乙肝疫苗进行联合免疫，并在随后的1月和6月接种第2和第3剂乙肝疫苗[14]。但即使采用合适的联合免疫策略，全程免疫后乙肝病毒携带母亲分娩的新生儿约有10%-15%通过宫内传播感染乙肝病毒[15]。有学者认为阻断失败者可能为宫内感染，出生后的预防措施无济于事[16]。另外母亲孕期HBsAb滴度对新生儿的抗体滴度也有明显影响，本研究中母亲HBsAb滴度＜10 mIU/ml的新生儿出现低无抗体风险为母亲HBsAb滴度正常新生儿的8.906倍，而母亲HBsAb滴度10-99 mIU/ml新生儿出现低无抗体的风险为母亲正常新生儿的4.203倍，表明母亲HBsAb滴度越低新生儿接种乙肝疫苗后的HBsAb滴度越低。研究表明对新生儿HBsAb滴度的影响最大的是第一次接种剂量 (OR=3.02) 和母体HBsAb滴度 (OR=2.48)，母亲高滴度的HBsAb抗体可以增强婴儿对乙肝疫苗的反应[17]。一种可能的机制是孕母体内的乙肝抗体可通过胎盘传递给新生儿，其传递给新生儿的乙肝抗体滴度随孕母体内乙肝抗体滴度的变化而变化。

我国是HBV流行地区，母婴传播是造成婴儿HBV感染的主要方式，因此阻断乙肝病毒母婴传播具有重要意义。接种乙肝疫苗并产生足量保护性抗体是阻断HBV感染的极其重要的手段。本研究表明胎龄＜32周、母亲HBsAg阳性和母亲HBsAb＜100 mIU/ml新生儿接种乙肝疫苗后HBsAb滴度较低。因此，妇科和儿科医生应共同努力一方面减少早产的发生率，降低母亲HBsAg滴度和提高母亲HBsAb滴度，另一方面对这类易感新生儿应定期监测HBsAb滴度，必要时给予加强免疫。

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