多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是育龄期妇女最常见的内分泌失调疾病之一，育龄期妇女的患病率为5%-14%^{[1, 2]}，患2型糖尿病的风险高于非PCOS的妇女^[3]。妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是由孕期生理变化引起的糖耐量受损^{[4, 5]}, 患病率在0.2%-20%之间^{[3, 4]}。虽然多囊卵巢综合征与糖尿病的关系已被确立，但是缺乏前瞻性研究证实多囊卵巢综合征与妊娠期糖尿病的关系。而另一些研究则表明，GDM的发病率在PCOS的女性并不增加^{[6, 7]}。这些研究结论相互矛盾，因此重要的是要明确PCOS作为预测未来的GDM的更严格标准的结论。

2009年开始从门诊和住院患者中收集诊断为PCOS且不合并糖尿病的育龄期妇女为观察组，选择同期门诊咨询的非PCOS的适龄期妇女为对照组。将PCOS组分为治疗和非治疗亚组，跟踪随访其后期妊娠与合并症的情况。

研究对象为2009-2016年首次诊断为PCOS的妇女。年龄在18-45岁，平均(27.2±6.7)岁，PCOS的诊断是基于患者的症状表现、实验室检查以及经阴道超声检查，上述条件均符合的严格诊断标准。

临床症状主要表现为闭经、月经紊乱、多毛、肥胖、痤疮、皮脂溢出以及不孕不育、男性化表现等。性激素全套检查显示患者体内雄激素血清睾酮(T)水平升高，血清促黄体素(LH)/促卵泡激素(FSH)＞2。经阴道超声检查发现卵巢体积增大，卵巢体积(长×宽×厚/2)＞10 cm³，间质增多，单侧卵巢同一切面有10个以上2-9 mm小卵泡，未见优势卵泡。三者均符合诊断为PCOS。排除了那些没有产前检查或怀孕24周以前已经诊断为GDM的。曾经被诊断患有显性糖尿病或诊断GDM在诊断PCOS之前的也被排除，PCOS的年龄＜18岁或＞45岁也被排除在外。排除可能的混杂因素，如血脂异常、高血压、冠状动脉疾病、充血性心力衰竭、脑血管疾病等全身疾病。此外，每个PCOS患者(病例组)匹配10名无PCOS史的相同年龄妇女(对照组)。

在妊娠24-28周进行糖耐量试验。采用75 g口服葡萄糖耐量的参考标准：空腹血糖＜5.6 mmol/L，服糖后1 h＜10.3 mmol/L，服糖后2 h＜8.6 mmol/L，如果受检者孕前血糖正常，这三项结果中有1项及以上的检测结果高于正常，则诊断该孕妇为GDM。

研究期间，诊断PCOS及GDM的标准保持不变。本研究中，PCOS随后怀孕的妇女为病例组，与同期非PCOS对照组作对比。除了评估PCOS和随后的GDM的关系，进一步分析是否孕前治疗PCOS具有预防GDM未来发展的作用。治疗PCOS的药物主要分为三种类型，包括①降低高雄激素血症药物；②促排卵药物；③胰岛素增敏剂。治疗PCOS，一线药物主要是醋酸环丙孕酮，常用于减轻雄激素过高的症状。在研究中，二甲双胍、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶4抑制剂、噻唑烷二酮类药物为常用药。然后根据是否用药将PCOS分为治疗组与非治疗组两个亚组。

经过入选及排除标准，确定了579个孕前明确诊断PCOS并且符合条件的育龄期妇女以及5 790个相同年龄阶段孕前检查非PCOS的妇女进行登记并追踪研究。在这些妇女中病例组(PCOS史)有226(39.03%)人成功怀孕并进行糖尿病筛查，对照组(非PCOS)中有4 981(86.02%)人怀孕并且进行糖尿病筛查。PCOS随后发生GDM患者共178例，其中孕前因PCOS接受药物治疗的有77例，未接受药物治疗的有101例。用SPSS 18.0进行所有的数据分析(见表 1、表 2)。

表 1(Table 1)

表 1 孕前多囊卵巢综合征与妊娠期糖尿病的风险关系分析 组别 非GDM GDM 统计 人数 比例(%) 人数 比例(%) 总数 OR(95%CI) 对照组 4 409 88.52 572 11.48 4 981 - 病例组 178 78.76 48 23.09* 226 2.08 (1.88-2.30) *采用卡方检验，χ2=19.85，P＜0.01；OR和95%CI通过Logistic回归分析计算得出

表 1 孕前多囊卵巢综合征与妊娠期糖尿病的风险关系分析

表 2(Table 2)

表 2 孕前多囊卵巢综合征治疗组与非治疗组糖尿病的发生风险分析 组别 非GDM GDM 统计 人数 比例(%) 人数 比例(%) 总数 OR(95%CI) 非治疗组 101 80.80 24 19.20 125 治疗组 77 78.22 22 21.78 101 1.20 (0.87-1.58) OR和95%CI通过Logistic回归分析计算得出

表 2 孕前多囊卵巢综合征治疗组与非治疗组糖尿病的发生风险分析

本研究显示，患PCOS比没有PCOS妇女在未来怀孕中有较高的GDM发生率(23.09%比11.48%，P＜0.01)，PCOS患者有超过两倍的GDM概率。进一步的分析表明，PCOS是GDM的独立危险因素(OR=2.08；95%CI：1.88-2.30)。PCOS妇女在未来怀孕时有较高的GDM的风险^[8]，分析原因如下：①PCOS患者存在高血清雄激素水平以及胰岛素抵抗^[9]。胰岛素抵抗是其病理生理基础，可能导致GDM在未来怀孕的发生；PCOS患者空腹血糖正常，但是葡萄糖耐量已低于正常人^[10]，因此后期易发展为GDM。②PCOS女性多半合并有代谢综合征^[3]，肥胖也是PCOS发展为糖耐量受损和糖尿病的加剧因素^[2]，妊娠中晚期，孕妇体内抗胰岛素样药物增加, 如胎盘生乳素、雌激素、孕激素等，使孕妇对胰岛素的敏感性降低，胰岛素的需求量增加，妊娠期不能维持这一生理代偿而导致血糖升高，出现GDM。③PCOS和GDM在代谢紊乱方面有相似性，推测这两者之间的病理过程有联系^{[4, 11]}。研究表明，PCOS联结着胰岛素抵抗与GDM^[12]，是GDM的一个独立预测因子(风险比：1.90-2.94^[12])。PCOS与GDM有共同的病理生理基础，因此可能相互影响。

本研究还显示PCOS妊娠前使用药物治疗并不能减少GDM的危险：药物治疗组与非治疗亚组发生率(21.78%比19.20%，P＞0.05)，(OR=1.20；95%CI：0.87，1.58)。分析原因可能为：①妊娠前治疗PCOS的药物主要是降低高雄激素的药物如醋酸环丙孕酮，这类药物可以调理月经周期，降低卵巢产生雄激素以改善多毛和痤疮，但是最近的研究显示其可能降低PCOS妇女胰岛素敏感性和糖耐量，由于胰岛素敏感性减低，早期表现胰岛素分泌代偿性增加，胰岛素β细胞由于长期超负荷出现功能减退, 胰岛素分泌障碍^{[13, 14]}，出现血糖代谢紊乱，发展为GDM。②由于PCOS患者存在胰岛素抵抗，而胰岛素分泌相对减少和胰岛素抵抗是GDM发病的主要原因，但对于PCOS孕妇继续使用胰岛素增敏剂的并不普遍，因此易发展为GDM。③孕前单纯PCOS患者存在胰岛素抵抗，但胰岛分泌代偿功能存在，而孕期本身存在生理性胰岛素抵抗(IR)^[2]，因此孕期胰岛素β细胞分泌增加，但糖耐量后的胰岛素水平并未达到外周IR引起的高胰岛素代偿性增加应有的水平，因此易发展为GDM。④PCOS患者胰岛素抵抗以及孕期本身存在的生理性胰岛素抵抗，导致肝葡萄糖合成增加，加快机体IR状态下对血糖调节的失代偿，从而发生高血糖及GDM，肝脏对胰岛素代谢清除下降是加重PCOS患者IR和高胰岛素血症的机制之一^[15]。⑤其他原因如PCOS患者本身多数具有肥胖、孕期停用药物、加强营养、缺乏锻炼等导致的体重控制不佳，加重胰岛素抵抗，导致孕期糖尿病的发生。

本次研究与其他研究不同点，这项研究诊断PCOS的妇女未来发生GDM的概率的样本量较大，资料收集过程规范，对于PCOS及GDM的诊断均经严格的血液检查以及经阴道彩超检查而不单纯依靠医生的主观判断。从样品、研究者、选择和测量过程中采用偏差最小化的方法和标准应用。

如前所述，这项研究探讨孕前PCOS与GDM之间的关联；但是它也有一些局限性，现有的数据因为随着时间的推移收集可能在一定程度上影响调查结果。患者的体重指数(BMI)、婚姻状况、经济及社会地位可能影响研究结果。我们无法调查这些因素的贡献。最后，由于调查组的区域性，本研究无法解决PCOS与GDM的关系在不同区域的影响。

建议产科医生应该更加意识到后期的GDM与曾经患过PCOS有关。当处于该危险因素的妇女怀孕，需要更加密切的监测孕妇和胎儿的健康，对预先存在PCOS的高危孕妇应早期了解信息，进行适当的干预和建议，遵循严格的饮食和坚持体重控制避免或减少GDM；虽然PCOS患者空腹血糖正常，但服糖后胰岛素释放增加，且糖代谢异常，有必要进行口服葡萄糖耐量试验以及测量胰岛素分泌；妊娠期继续服用二甲双胍等胰岛素增敏剂可能改善母体的胰岛素抵抗，降低体重，延缓GDM的发展。